banner medical
01Mar

Targeted Temperature Management การรักษาด้วยการกำหนดอุณหภูมิ

รศ. นพ. สมบัติ มุ่งทวีพงษา
หน่วยประสาทวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

 

 

บทนำ

Hypothermia คือภาวะที่อุณหภูมิของร่างกายต่ำกว่า 35 องศาเซลเซียส เมื่อพูดถึง therapeutic hypothermia จะหมายถึง การใช้ hypothermia เพื่อรักษาโรค ซึ่งแตกต่างจากภาวะ hypothermia ที่เกิดขึ้นจากความผิดปกติต่าง ๆ ทั้งจากภายนอกหรือภายในร่างกาย ไม่อยู่ในการควบคุม อาจเกี่ยวเนื่องกับตัวโรคหรือไม่ก็ได้ การทำให้เกิด hypothermia โดยอุปกรณ์ทางการแพทย์ ซึ่งจะอยู่ภายใต้การควบคุมดูแลให้มีระดับที่ต้องการ เพื่อใช้ในการรักษา ป้องกัน หรือบรรเทา ภยันตรายรูปแบบต่าง ๆ ที่เกิดกับเซลล์สมอง1 เนื่องจากระดับของอุณหภูมิเป้าหมายที่ใช้ในการรักษา ยังมีความแตกต่างกันในแต่ละสภาวะโรค และยังเป็นข้อถกเถียงว่าระดับของการควบคุมอุณหภูมิที่เหมาะสมในแต่ละสภาวะควรเป็นเท่าไร จึงมีข้อเสนอให้ปรับเปลี่ยนชื่อเรียกการรักษาด้วย Therapeutic Hypothermia เป็น Targeted Temperature Management2 เพื่อความถูกต้องและเหมาะสมมากยิ่งขึ้น

 

Hypoxic / Ischemic cascade

สมองเป็นอวัยวะที่ต้องการเลือดไปเลี้ยงมากที่สุดในร่างกาย ถึงแม้จะมีน้ำหนักเพียงร้อยละ 2 ของมวลรวมแต่ต้องการถึงร้อยละ 15-20 ของปริมาณเลือดที่ออกจากหัวใจ เพื่อส่งออกซิเจนและกลูโคสให้ใช้ในกระบวนการเมตาบอลิซึ่มต่าง ๆ เมื่อใดก็ตามที่เกิดการอุดกั้นของหลอดเลือด การไหลเวียนเลือดจะไม่หยุดไปทั้งหมดอย่างสิ้นเชิงเนื่องจากมักจะมีการไหลเวียนเลือดจากข้างเคียงมาช่วยหล่อเลี้ยงไว้ได้บ้าง แต่การไหลเวียนเลือดจะลดลง แต่ก็ไม่พอเพียงที่จะทำให้เซลล์สมองทำงานได้3 และเมื่อเวลาผ่านไปการไหลเวียนเลือดจะลดลงเรื่อย ๆ เมื่อการไหลเวียนเลือดลดลงจนการกำซาบของเลือดน้อยกว่า 18 มิลลิลิตรต่อ 100 มิลลิกรัมของเนื้อสมองต่อนาที เซลล์สมองในบริเวณดังกล่าวจะเกิดภาวะสูญเสียหรือตายไปอย่างถาวร4 กระบวนการในระดับเซลล์ของสมองขาดเลือดเราเรียกว่า ischemic cascade5 เริ่มจาก เซลล์ไม่สามารถผลิต adenosine triphosphate (ATP)6 ทำให้สร้างพลังงานได้ลดลง ทำให้มีการสะสมของกรดแลคติก (lactic acid)7 สูญเสียการแลกเปลี่ยน โซเดียม และโปแตสเซียมผ่านผนังเซลล์ ที่ต้องใช้ Na+−K+ ATPase pumps ทำให้เกิดภาวะ depolarization8 ตามด้วย การกระตุ้นตัวรับกลูตาเมต (overstimulation of neuronal glutamate receptors) หรือ excitotoxicity เกิดการสะสมของ ประจุโซเดียม ประจุคลอไรด์ และ ประจุแคลเซียม ภายในเซลล์9 เกิดภยันตรายต่อไมโตคอนเดรีย (Mitochondrial Injury) และท้ายที่สุดคือเซลล์ตาย10 ดังแสดงในรูปที่ 1 กลูตาเมต และ สารเคมีที่เป็นพิษอื่น ๆ กระจายออกจากเซลล์ เนื่องจากผนังเซลล์ถูกทำลาย ทำให้เกิดภยันตรายต่อเซลล์ข้างเคียง11 และเมื่อมีการกลับเข้ามาของระบบไหลเวียนเลือด ก็จะก่อให้เกิดภยันตรายทุติยภูมิ (reperfusion injury)12 เม็ดเลือดขาวจะมาเก็บกวาดชิ้นส่วนของเซลล์ และสารพิษทางเคมี และหลั่งสาร cytokines ที่เป็นอันตรายเพิ่มเติมต่อเซลล์โดยรอบ13 ภายในไม่กี่นาทีหลังจากที่เซลล์ประสาท ขาดออกซิเจนและกลูโคส, electrophysiologic function ของ neuron และ glail ก็หยุดทำงาน และภายในเวลาไม่กี่ชั่วโมงก็จะเกิดการบวมของเซลล์เหล่านี้ การเกิดเส้นเลือดสมองอุดตันก่อให้เกิดภยันตรายในระดับต่าง ๆ ตาม territory ของเส้นเลือดนั้น ๆ ขึ้นกับระดับของการไหลเวียนที่ยังเหลืออยู่ หรือการไหลเวียนที่มาจากหลอดเลือดข้างเคียง ส่วนของสมองที่ขาดเลือดอย่างสมบูรณ์เรียกว่า “core” เป็นส่วนที่จะมีการสูญเสียการทำงานของเซลล์โดยไม่สามารถกู้กลับคืนได้และน่าจะเกิดภาวะ cell death ภายในเวลาไม่กี่นาที ส่วนของสมองที่ขาดเลือดไปเลี้ยงเพียงบางส่วนซึ่งไม่สามารถทำงานได้ เซลล์อาจมีชีวิตอยู่ได้หลายชั่วโมงเรียกว่า “penumbra” ซึ่งมักจะอยู่รอบ ๆ core ดังแสดงในรูปที่ 2 เซลล์ในส่วนนี้อาจจะกลับคืนมาเป็นปกติถ้าได้รับการรักษาที่ถูกต้อง การรักษาโรคหลอดเลือดสมองอุดกั้น ในปัจจุบันจึงมุ่งเน้นที่การกู้กลับคืน (salvaging) เซลล์ ในส่วน penumbra ให้กลับคืนมาเป็นปกติให้มากที่สุดเท่าที่จะทำได้14, 15 neuroprotective therapy คือการรักษาที่จะสนับสนุนการกู้ penumbra กลับคืน เพื่อลดขนาดของ infarct core ทำให้เซลล์มีชีวิตรอดในภาวะขาดเลือดได้นานขึ้น รวมทั้งปกป้องภยันตรายที่อาจเกิดขึ้นเมื่อมีเลือดกลับมาเลี้ยง (reperfusion injury)16

 

รูปที่ 1 กลไกตามลำดับขั้นของการขาดเลือด (Ischemic Cascade) ที่เกิดขึ้นในเซลล์สมองหลังจากเกิดภาวะสมองขาดเลือดเฉียบพลัน (Acute Cerebral Ischemia), การขาดเลือดไปเลี้ยงทำให้ ionic pumps ทำงานผิดปกติ เกิดภยันตรายต่อไมโทคอนเดรีย (Mitochondrial Injury) ตามด้วยเม็ดเลือดขาวได้รับการกระตุ้น (Activation of Leukocytes) และการหลั่งของสารนำสื่อการอักเสบ (Inflammatory Mediators) ต่าง ๆ ทำให้เกิดการสร้าง oxygen free radicals และการหลั่งของสาร excitotoxins เพิ่มระดับของประจุโซเดียม ประจุคลอไรด์ และประจุแคลเซียม (Intracellular sodium, chloride and calcium ions) ซึ่งจะไปกระตุ้นเอนไซม์ phospholipases และ proteases ทำให้เกิดสร้าง prostaglandins และ leukotrienes, DNA และ cytoskeleton เกิดการสูญสลายและท้ายที่สุดเกิดการสูญสลายของเยื่อหุ้มเซลล์ (ดัดแปลงจาก Brott, T. N Engl J Med, 200034310: p. 710-22.)10

 

กลไกในการออกฤทธิ์

หลักฐานกลไกการออกฤทธิ์ของ hypothermia ในการลดภยันตรายที่เกิดกับเซลล์สมองที่นำมาประยุกต์ใช้ทางคลินิก ได้มาจากการศึกษาในสัตว์ทดลอง ซึ่งมีแบบจำลองในการศึกษาทดลอง 2 ชนิดใหญ่ ๆ แบบแรกคือแบบจำลองที่สมองของสัตว์ทดลองถูกทำให้ขาดเลือดไปเลี้ยงทั่วทั้งสมอง (global ischemic model) ซึ่งเทียบเคียงได้กับภาวะสมองขาดเลือดหลังหัวใจหยุดเต้น แบบที่สองคือแบบจำลองที่สมองของสัตว์ทดลองถูกทำให้ขาดเลือดไปเลี้ยงเฉพาะบางส่วน (focal ischemic
model) ซึ่งเทียบเคียงได้กับภาวะสมองขาดเลือดในโรคหลอดเลือดสมองอุดตัน1 โดยทั้งสองแบบสมองของสัตว์ทดลองจะเกิดพยาธิสภาพการขาดเลือด (ischemic cascade)10 ดังแสดงในรูปที่ 1 โดย hypothermia แสดงให้เห็นถึง การลดภยันตรายจาก ischemic cascade ในทั้งสองแบบจำลองการศึกษาในสัตว์ทดลอง17 โดยสามารถออกฤทธิ์ได้ในหลายระดับ ได้แก่ การป้องกันการเกิด apoptosis ตั้งแต่ช่วงต้นของ ischemic cascade18 โดยผ่านทางการยับยั้งเอนไซม์ caspase19 ซึ่งปกป้องไมโตคอนเดรีย (mitochondria) ไม่ให้เป็นอันตราย20, ปรับสมดุลของสารโซเดียม โปแตสเซียม และแคลเซียม บริเวณเยื่อหุ้มเซลล์ (cell membrane) ทำให้ neuroexcitotoxic process ลดลง21, ลดการเกิด inflammatory process ที่มากับ cytokines ที่หลั่งออกมา22, ลด oxidative stress ด้วยการลดการสร้าง free radical23, ลดการบวมของเซลล์24 และลด cerebral metabolic rate25 ด้วยการออกฤทธิ์ในหลายขั้นตอนของ hypothermia ทำให้ผลการศึกษาในสัตว์ทดลองเป็นที่น่าพอใจเป็นอย่างมาก และเป็นที่เชื่อว่า hypothermia น่าจะเป็นวิธีการที่มีประสิทธิผลสูงสุดในการักษาภาวะสมองขาดเลือด (brain ischemia) และยังสามารถนำไปใช้ลดภาวะสมองบวม เพื่อลดความดันในกะโหลกศีรษะได้ดีอีกด้วย


หลักการและวิธีการรักษาด้วย
Targeted Temperature Management

หลักการของการรักษาด้วย Targeted Temperature Management แบ่งเป็น 3 ช่วงคือ ช่วงที่ 1 เป็นช่วงการชักนำสู่อุณหภูมิเป้าหมาย เรียกว่า induction phase จำเป็นต้องทำให้อุณหภูมิแกนกลางของผู้ป่วยลดลงถึงเป้าหมายอย่างรวดเร็ว เพื่อให้เกิดกลไกของ neuroprotection ซึ่งไม่ควรใช้เวลาเกินกว่า 4 ชั่วโมง ในการชักนำอุณหภูมิแกนกลางสู่เป้าหมาย ช่วงที่ 2 เรียกว่า sustainment phase เป็นช่วงที่ต้องประคับประคองให้อุณหภูมิแกนกลางอยู่ที่เป้าหมายให้นิ่งที่สุด ในช่วงเวลาที่ต้องการอุณหภูมิแกนกลางไม่ควรขึ้นหรือลงจากอุณหภูมิเป้าหมายเกิน 0.5 องศาเซลเซียส ช่วงที่ 3 เรียกว่า rewarming phase คือช่วงที่ชักนำอุณหภูมิแกนกลางกลับสู่ปกติ ซึ่งต้องทำให้อุณหภูมิสูงขึ้นอย่างช้า ๆ เพื่อลดผลแทรกซ้อนต่าง ๆ โดยทั่วไปอัตราการปรับขึ้นของอุณหภูมิแกนกลางควรอยู่ระหว่าง 0.1 ถึง 0.5 องศาเซลเซียส26 ดังแสดงในแผนภูมิ

 

แผนภูมิที่ 1 แสดง Ideal Temoerature Curve ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย therapeutic hypothermia27, 28

 

 

มีวิธีการในการให้การรักษาด้วย Targeted Temperature Management มีให้เลือกได้หลายวิธีแต่วิธีการที่เป็นที่นิยมมากที่สุดและใช้กันแพร่หลายคือ วิธีการ surface หรือ endovascular cooling ที่มีระบบ Feedback-controlled เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการควบคุมอุณหภูมิ29-31 วิธีการอื่น ๆ ที่มีประสิทธิภาพต่ำกว่าอาจจะสามารถนำมาใช้รักษาได้แต่อาจต้องเฝ้าระวังและติดตามผู้ป่วยอย่างใกล้ชิดมากขึ้น และอาจจะต้องใช้หลายวิธีการช่วยกันเพื่อให้การรักษามีประสิทธิภาพ31, 32

 

การใช้ Targeted Temperature Management หลัง cardiac arrest

Sudden cardiac arrest เป็นภาวะที่พบบ่อย มีอัตราการรอดชีวิตต่ำ ผู้รอดชีวิตมักจะมีภาวะทุพพลภาพซึ่งเป็นผลจากภาวะสมองขาดเลือด (hypoxic/ischemic encephalopathy)33 ด้วยประสิทธิภาพของการ CPR ที่สูงขึ้น ทำให้โอกาสของความสำเร็จในการทำ CPR สูงขึ้นไปด้วย แต่ผู้ป่วยยังคงต้องเผชิญกับปัญหาสมองขาดเลือด34 ประสิทธิผลของ Targeted Temperature Management ในการรักษาภาวะสมองขาดเลือด หลัง cardiac arrest ได้รับการยืนยันจากสอง randomized control trial ในมนุษย์ตั้งแต่ปี 2002

 

การศึกษาแรกทำในยุโรป มีผู้เข้าร่วมการศึกษา 275 ราย สรุปผลได้ว่า ผู้ป่วย post-cardiac arrest ที่ได้รับการรักษาด้วย Targeted Temperature Management มีโอกาสที่จะมี good neurological outcomes มากกว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาด้วย hypothermia ประมาณ 1.4 เท่า หรือ number needed to treat (NNT) = 6 ที่ 6 เดือน และโอกาสที่ผู้ป่วย post-cardiac arrest ที่ได้รับการรักษาด้วย Targeted Temperature Management จะเสียชีวิตจะมีน้อยกว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาด้วย hypothermia ที่ 0.74 เท่า หรือ number needed to treat (NNT) = 7 ที่ 6 เดือน35 การศึกษาที่สองทำในออสเตรเลีย มีผู้เข้าร่วมการศึกษา 77 ราย สรุปผลได้ว่า ผู้ป่วย post-cardiac arrest ที่ได้รับการรักษาด้วย Targeted Temperature Management มีโอกาสที่จะมี good neurological outcomes มากกว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษด้วย hypothermia ประมาณ 1.85 เท่า หรือ number needed to treat (NNT) = 4 เมื่อผู้ป่วยออกจากโรงพยาบาล และโอกาสที่ผู้ป่วยหลัง cardiac arrest ที่ได้รับการรักษาด้วย Targeted Temperature Management จะเสียชีวิตจะมีน้อยกว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาด้วย Targeted Temperature Management เมื่อออกจากโรงพยาบาลที่ 0.76 เท่า หรือ number needed to treat (NNT) = 636 โดยเกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยเพื่อเข้ารับการรักษาด้วย Targeted Temperature Management ของทั้งสองการศึกษามีหลักเกณฑ์ใกล้เคียงกัน โดยสรุปได้ดังตารางที่ 1 ซึ่งเป็นเกณฑ์ที่เข้มข้น ทำให้มากกว่าร้อยละ 90 ของผู้ป่วยหลัง cardiac arrest ไม่เข้าเกณฑ์ และยังเป็นปัจจัยสำคัญที่จะทำให้การรักษาความสำเร็จ ในการรักษาด้วย Targeted Temperature Management ถึงแม้จะมีผู้ป่วยน้อยรายที่จะเข้าเกณฑ์ดังกล่าว มีการศึกษาในเยอรมันพบว่า มีผู้ป่วยหลัง cardiac arrest น้อยกว่า 20% ที่เข้าเกณฑ์ดังกล่าว37 อย่างไรก็ตาม มีการศึกษาที่ให้การรักษาด้วย Targeted Temperature Management หลัง cardiac arrest ที่มิได้มีการคัดกรองผู้ป่วยอย่างเข้มข้นตามเกณฑ์ข้างต้นก็ยังพบว่าได้ประโยชน์38 นอกจากนี้ยังมีการศึกษาย่อย ๆ อีกหลายการศึกษาที่ยืนยันถึงประโยชน์ของ Targeted Temperature Management ในผู้ป่วยกลุ่มนี้32

 

ตารางที่ 1 เกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยหลังหัวใจหยุดเต้นเพื่อรับการรักษาด้วย therapeutic hypothermia ของโรงพยาบาลธรรมศาสตร์เฉลิมพระเกียรติ

 

 

ในปีค.ศ. 2003 ILCOR (International Liaison Committee on Resuscitation) Recommendations จึงจัดให้ระดับคำแนะนำ และความน่าเชื่อถือของการรักษาด้วย Targeted Temperature Management ในภาวะสมองขาดเลือดหลัง cardiac arrest เป็นระดับสูงสุด (class A, level 1)39 โดยให้ลดอุณหภูมิแกนกลาง (core temperature) ของร่างกายอยู่ที่ 32-34 องศาเซลเซียส นาน 12-24 ชั่วโมง ในผู้ใหญ่ที่หมดสติ ไม่รู้สึกตัวหลัง cardiac arrest โดยผู้ป่วยมีระดับการรู้สึกตัวต่ำไม่สามารถทำตามคำบอก (not response to verbal command) มีลักษณะของคลื่นไฟฟ้าหัวใจเป็น ventricular fibrillation หรือ ventricular tachycardia ที่ได้รับการ CPR ภายใน 15 นาที โดยใช้เวลาในการ CPR ไม่เกิน 60 นาที มีการคืนกลับของระบบไหลเวียนโลหิตแล้ว (return of spontaneous circulation, ROSC) และไม่มีการขาดออกซิเจนเป็นเวลานาน โดยต้องเริ่ม Targeted Temperature Management ให้เร็วที่สุดเท่าที่จะทำได้39 ล่าสุด ในเดือนตุลาคม ค.ศ.2010 American Heart Association (AHA) ได้แนะนำให้รักษาด้วย Targeted Temperature Management โดยให้ลดอุณหภูมิแกนกลางของร่างกายอยู่ที่ 32-34 องศาเซลเซียส นาน 12-24 ชั่วโมง ในผู้ป่วยหลัง cardiac arrest ที่ยังไม่รู้สติ จาก ventricular fibrillation ที่เกิดนอกโรงพยาบาล และได้รับการช่วยเหลือจนมีการไหลเวียนโลหิต กลับคืนมาแล้ว (ROSC) โดยให้ระดับคำแนะนำที่สูงสุดคือระดับ 1 และให้ระดับความหนักแน่นของหลักฐานทางวิทยาศาสตร์ที่ระดับ B40

 

อย่างไรก็ตามยังมีข้อขัดแย้งเกี่ยวกับอุณหภูมิเป้าหมาย (target temperature) ที่ใช้ในการรักษาในผู้ป่วยภาวะหลังหัวใจหยุดเต้น โดยมีการศึกษาที่สำคัญระบุว่าการกำหนดอุณหภูมิเป้าหมายที่ 36 องศาเซลเซียสได้ผลลัพธ์ทางคลินิกที่ 6 เดือนไม่แตกต่างจากกลุ่มที่กำหนดอุณหภูมิเป้าหมายที่ 33 องศาเซลเซียส41 โดยไม่พบผลแทรกซ้อนที่แตกต่างกันในทั้ง 2 กลุ่มเช่นเดียวกัน41, 42 การศึกษานี้ยังติดตามผลลัพธ์ทางคลินิกต่อที่ 2 ปี หวังว่าจะพบภาวะทางพุทธิปัญญา (cognitive function) ที่แตกต่างกันระหว่าง 2 กลุ่ม

 

ส่วนการใช้การรักษาด้วยการลดอุณหภูมิหลังภาวะหัวใจหยุดเต้นในผู้ป่วยเด็ก ซึ่งมีสาเหตุหลากหลายมากกว่าในผู้ใหญ่ มีการศึกษาระบุว่าการกำหนดอุณหภูมิเป้าหมายที่ 36.5 องศาเซลเซียสได้ผลลัพธ์ทางคลินิกที่ 1 ปีไม่แตกต่างจากกลุ่มที่กำหนดอุณหภูมิเป้าหมายที่ 33 องศาเซลเซียส43

 

นอกจากนี้ การรักษาด้วยการลดอุณหภูมิสามารถใช้ร่วมกับผู้ป่วยหลังภาวะหัวใจหยุดเต้นที่จำเป็นต้องใช้ Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) ในการรักษาระดับการไหลเวียนเลือด ได้เป็นอย่างดีอีกด้วย44

 

ในเดือนพฤศจิกายน ค.ศ. 2015 American Heart Association (AHA) ได้เพิ่มคำแนะนำให้ทำการรักษาด้วย Targeted Temperature Management ในผู้ป่วยหลังภาวะหัวใจหยุดเต้น ที่ไม่มีข้อห้ามในการรักษาลงไปที่อุณหภูมิ 32-36 องศาเซลเซียส (Class I, LOE B-R) เป็นเวลาอย่างน้อย 24 ชั่วโมง (Class IIa, LOE C-EO) ทั้งในผู้ป่วยที่ภาวะหัวใจหยุดเต้นนอกโรงพยาบาลจาก shockable rhythm (Class I, LOE B-R) และ non-shockable rhythm (Class I, LOE C-EO) และ ผู้ป่วยภาวะหัวใจหยุดเต้นในโรงพยาบาล ทั้งแบบ shockable และ non-shockable rhythm (Class I, LOE C-EO)45 แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย TTM ยังถือเป็นมาตรฐาน และจำเป็นในผู้ป่วยหลังภาวะหัวใจหยุดเต้น

 

บทสรุป

Targeted Temperature Management มีประโยชน์ในการใช้รักษาโรคที่มีภาวะวิกฤติทางสมอง ด้วยการลดภยันตรายที่เกิดจากการขาดเลือดไปเลี้ยงสมอง (ischemic insults) และลดความดันในกะโหลกศีรษะ (intracranial pressure) ภาวะวิกฤติทางสมองที่มีข้อบ่งชี้ที่ชัดเจนที่สุดทางคลินิกคือ ภาวะสมองขาดเลือดหลังหัวใจหยุดเต้น สถาบันวิชาชีพหลักทางการแพทย์ แนะนำให้ใช้การรักษาด้วย Targeted Temperature Management ในทุกกรณีของผู้ป่วยหลังหัวใจหยุดเต้น ถ้าไม่มีข้อห้าม

 

Acknowledgement

Thank you Jennarong Muengtaweepongsa for 3D image of รูปที่ 1

 

 

เอกสารอ้างอิง

  1. Polderman KH. Application of therapeutic hypothermia in the ICU: opportunities and pitfalls of a promising treatment modality. Part 1: Indications and evidence. Intensive Care Med. 2004;30(4):556-75.
  2. Nunnally ME, Jaeschke R, Bellingan GJ, Lacroix J, Mourvillier B, Rodriguez-Vega GM, et al. Targeted temperature management in critical care: a report and recommendations from five professional societies. Crit Care Med. 2011;39(5):1113-25.
  3. Miller LP, editor. Stroke Therapy: Basic, Preclinical, and Clinical Directions. New York, NY: John Wiley & Sons Ltd.; 1999.
  4. Back T, Zhao W, Ginsberg MD. Three-dimensional image analysis of brain glucose metabolism-blood flow uncoupling and its electrophysiological correlates in the acute ischemic penumbra following middle cerebral artery occlusion. J Cereb Blood Flow Metab. 1995;15(4):566-77.
  5. Gusev EISVI. Brain ischemia. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers; 2003.
  6. GUTIERREZ G. Cellular energy metabolism during hypoxia. Critical care medicine. 1991;19(5):619-26.
  7. Xing C, Arai K, Lo EH, Hommel M. Pathophysiologic cascades in ischemic stroke. Int J Stroke. 2012;7(5):378-85.
  8. Hinkle JL, Bowman L. Neuroprotection for ischemic stroke. The Journal of neuroscience nursing : journal of the American Association of Neuroscience Nurses. 2003;35(2):114-8.
  9. Labiche LA, Grotta JC. Clinical trials for cytoprotection in stroke. NeuroRx. 2004;1(1):46-70.
  10. Brott T, Bogousslavsky J. Treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2000;343(10):710-22.
  11. Hazell AS. Excitotoxic mechanisms in stroke: an update of concepts and treatment strategies. Neurochemistry international. 2007;50(7-8):941-53.
  12. Aronowski J, Strong R, Grotta JC. Reperfusion injury: demonstration of brain damage produced by reperfusion after transient focal ischemia in rats. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 1997;17(10):1048-56.
  13. Iadecola C, Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation. Nature medicine. 2011;17(7):796-808.
  14. Kaufmann AM, Firlik AD, Fukui MB, Wechsler LR, Jungries CA, Yonas H. Ischemic core and penumbra in human stroke. Stroke. 1999;30(1):93-9.
  15. Touzani O, Roussel S, MacKenzie ET. The ischaemic penumbra. Curr Opin Neurol. 2001;14(1):83-8.
  16. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM, Recovery HaSFoOCoEiS. Toward wisdom from failure: lessons from neuroprotective stroke trials and new therapeutic directions. Stroke. 2002;33(8):2123-36.
  17. Auer RN. Non-pharmacologic (physiologic) neuroprotection in the treatment of brain ischemia. Ann N Y Acad Sci. 2001;939:271-82.
  18. Xu L, Yenari MA, Steinberg GK, Giffard RG. Mild hypothermia reduces apoptosis of mouse neurons in vitro early in the cascade. J Cereb Blood Flow Metab. 2002;22(1):21-8.
  19. Adachi M, Sohma O, Tsuneishi S, Takada S, Nakamura H. Combination effect of systemic hypothermia and caspase inhibitor administration against hypoxic-ischemic brain damage in neonatal rats. Pediatr Res. 2001;50(5):590-5.
  20. Ning XH, Chen SH, Xu CS, Li L, Yao LY, Qian K, et al. Hypothermic protection of the ischemic heart via alterations in apoptotic pathways as assessed by gene array analysis. J Appl Physiol. 2002;92(5):2200-7.
  21. Siesjo BK, Bengtsson F, Grampp W, Theander S. Calcium, excitotoxins, and neuronal death in the brain. Ann N Y Acad Sci. 1989;568:234-51.
  22. Kimura A, Sakurada S, Ohkuni H, Todome Y, Kurata K. Moderate hypothermia delays proinflammatory cytokine production of human peripheral blood mononuclear cells. Crit Care Med. 2002;30(7):1499-502.
  23. Globus MY, Alonso O, Dietrich WD, Busto R, Ginsberg MD. Glutamate release and free radical production following brain injury: effects of posttraumatic hypothermia. J Neuro chem. 1995;65(4):1704-11.
  24. Kinoshita K, Chatzipanteli K, Alonso OF, Howard M, Dietrich WD. The effect of brain temperature on hemoglobin extravasation after traumatic brain injury. J Neurosurg. 2002;97(4):945-53.
  25. Lanier WL. Cerebral metabolic rate and hypothermia: their relationship with ischemic neurologic injury. J Neurosurg Anesthesiol. 1995;7(3):216-21.
  26. Steiner T, Meisel F, Mayer SA, editors. Therapeutic hypothermia. New York: Marcel Dekker; 2005.
  27. Suwannakin A, Muengtaweepongsa S. Initial experience of therapeutic hypothermia after cardiac arrest with surface cooling method in Thammasat Chalerm Prakiat Hospital: Two cases report. . J Med Assoc Thai 2011;94(Suppl. 7):S190-2.
  28. Muengtaweepongsa S, Thamrongwang T, Hampromrach S. Clinical benefits of therapeutic hypothermia after in-hospital cardiac arrest with surface cooling method in Phyathai 2 Hospital: Two cases report. The Bangkok Medical Journal. 2012;4:4.
  29. Pichon N, Amiel JB, Francois B, Dugard A, Etchecopar C, Vignon P. Efficacy of and tolerance to mild induced hypothermia after out-of-hospital cardiac arrest using an endovascular cooling system. Crit Care. 2007;11(3):R71.
  30. Heard KJ, Peberdy MA, Sayre MR, Sanders A, Geocadin RG, Dixon SR, et al. A randomized controlled trial comparing the Arctic Sun to standard cooling for induction of hypothermia after cardiac arrest. Resuscitation. 2010;81(1):9-14.
  31. Flint AC, Hemphill JC, Bonovich DC. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: performance characteristics and safety of surface cooling with or without endovascular cooling. Neurocrit Care. 2007;7(2):109-18.
  32. Bernard S, Buist M, Monteiro O, Smith K. Induced hypothermia using large volume, ice-cold intravenous fluid in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest: a preliminary report. Resuscitation. 2003;56(1):9-13.
  33. Eisenberg MS, Horwood BT, Cummins RO, Reynolds-Haertle R, Hearne TR. Cardiac arrest and resuscitation: a tale of 29 cities. Ann Emerg Med. 1990;19(2):179-86.
  34. Edgren E, Hedstrand U, Kelsey S, Sutton-Tyrrell K, Safar P. Assessment of neurological prognosis in comatose survivors of cardiac arrest. BRCT I Study Group. Lancet. 1994;343(8905):1055-9.
  35. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med. 2002;346(8):549-56.
  36. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge G, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med. 2002;346(8):557-63.
  37. Bottiger BW, Grabner C, Bauer H, Bode C, Weber T, Motsch J, et al. Long term outcome after out-of-hospital cardiac arrest with physician staffed emergency medical services: the Utstein style applied to a midsized urban/suburban area. Heart. 1999;82(6):674-9.
  38. Oddo M, Schaller MD, Feihl F, Ribordy V, Liaudet L. From evidence to clinical practice: effective implementation of therapeutic hypothermia to improve patient outcome after cardiac arrest. Crit Care Med. 2006;34(7):1865-73.
  39. Nolan JP, Morley PT, Vanden Hoek TL, Hickey RW, Kloeck WG, Billi J, et al. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: an advisory statement by the advanced life support task force of the International Liaison Committee on Resuscitation. Circulation. 2003;108(1):118-21.
  40. Peberdy MA, Callaway CW, Neumar RW, Geocadin RG, Zimmerman JL, Donnino M, et al. Part 9: post-cardiac arrest care: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardio pulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2010;122(18 Suppl 3):S768-86.
  41. Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, Erlinge D, Gasche Y, Hassager C, et al. Targeted Temperature Management at 33°C versus 36°C after Cardiac Arrest. New England Journal of Medicine. 2013;369(23):2197-206.
  42. Bro-Jeppesen J, Hassager C, Wanscher M, Østergaard M, Nielsen N, Erlinge D, et al. Targeted Temperature Management at 33°C Versus 36°C and Impact on Systemic Vascular Resistance and Myocardial Function After Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Sub-Study of the Target Temperature Management Trial. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2014;7(5):663-72.
  43. Moler FW, Silverstein FS, Holubkov R, Slomine BS, Christensen JR, Nadkarni VM, et al. Therapeutic Hypothermia after Out-of-Hospital Cardiac Arrest in Children. New England Journal of Medicine.0(0):null.
  44. Pinichjindasup A, Homvises B, Muengtaweepongsa S. Therapeutic Hypothermia with Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) and Surface Cooling in Post-Cardiac Arrest Patients: 4 Case Reports. Journal of the Medical Association of Thailand. 2014;97(8):223.
  45. Callaway CW, Donnino MW, Fink EL, Geocadin RG, Golan E, Kern KB, et al. Part 8: Post-Cardiac Arrest Care: 2015 American Heart Association Guidelines Update for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2015;132(18 Suppl 2):S465-82.