09Apr

Remission of Type 2 diabetes Mellitus (การกลับคืนของเบต้าเซลล์ ในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2)

ศ.คลินิก นพ.วีระศักดิ์ ศรินนภากร
งานต่อมไร้ท่อ กลุ่มงานอายุรศาสตร์
โรงพยาบาลราชวิถี

 

การเสื่อมของเบต้าเซลล์ของตับอ่อน

การเสื่อมของเบต้าเซลล์ของตับอ่อนในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เกิดขึ้นต่อเนื่อง โดยเมื่อเริ่มการวินิจฉัยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เบต้าเซลล์เหลือประมาณร้อยละ 50 และลดลงเรื่อย ๆ1 แต่การรักษาโดยการทำผ่าตัดลดน้ำหนักในผู้ป่วยที่อ้วน พบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของระดับน้ำตาลในผู้ป่วยกลับสู่ปกติ มีผู้ป่วยเบาหวานจำนวนมากที่มีการทำงานของเบต้าเซลล์กลับสู่ปกติ แม้ว่าจะเป็นโรคเบาหวานมาหลายปี หรือได้รับการฉีดยาอินซูลิน ซึ่งถ้าเบต้าเซลล์ส่วนใหญ่ตายไป การหายจากโรคเบาหวานไม่น่าจะเกิดขึ้นได้ ดังนั้นการเกิดโรคเบาหวานที่เป็นมากขึ้นอาจจะเป็นการทำงานที่ลดลง (inexorable decline) ผลการหายจากโรคเบาหวานน่าจะเกิดจากการทำงานของเซลล์ตับอ่อนที่เหลืออยู่ทำงานได้ดีขึ้น พบว่าหลังการทำผ่าตัด การตอบสนองของอินซูลินดีขึ้น การหลั่งและตอบสนองต่อ gastrointestinal peptide ดีขึ้น โดยกลไกหนึ่งที่ทำให้ระดับน้ำตาลกลับสู่ปกติหลังการทำผ่าตัดลดน้ำหนักคือการลดปริมาณแคลอรี่ในอาหารที่รับประทานต่อวันลงหรือ bypass อาหาร เป็นจำนวนมาก2 ซึ่งการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวเกิดขึ้นในเวลาเป็นวันถึงสัปดาห์ (ตารางที่ 1)

 

ตารางที่ 1 Step in the pathogenesis and reverse pathogenesis of type 2 diabetes3

กลไกการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2

การบริโภคเกินในผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดการดื้ออินซูลิน ทำให้มีการเพิ่มไขมันในตับ ซึ่งเป็นปัจจัยทำให้เกิดการดื้ออินซูลินมากขึ้น ทำให้จำเป็นต้องหลั่งอินซูลินมากขึ้นเพื่อควบคุมให้ระดับน้ำตาลกลับสู่ปกติ ซึ่งเมื่อไม่สามารถทำให้หลั่งอินซูลินทดแทนมากขึ้น ทำให้เริ่มมีระดับน้ำตาลก่อนอาหารที่มากขึ้น

 

การศึกษาในหนู ZDF ที่เสี่ยงต่อการเกิดโรคเบาหวาน เมื่อนำเซลล์ตับอ่อนมาทดสอบการหลั่งอินซูลิน เมื่อได้รับกรดไขมันร่วมจะพบว่าความสามารถในการหลั่งอินซูลินลดลง4 และเมื่อนำเซลล์ตับอ่อนของคนมาศึกษาพบว่าเมื่อได้รับกรดไขมัน จะมีระดับไขมันไตรกลีเซอไรด์ในเซลไอซ์เล็ทเพิ่มมากขึ้นและลดความสามารถในการหลั่งอินซูลิน การเพิ่มขึ้นของไขมันในตับอ่อนทำให้การทำงานของเบต้าเซลล์ของตับอ่อนลดลง การหลั่งอินซูลินลดลงทำให้น้ำตาลสูงหลังอาหารและดีขึ้นเมื่อได้ PPAR-α5

 

ความชุกของการเกิดโรคเบาหวานในกลุ่ม Prima Indians เพิ่มจาก 0% เป็น 40% ในช่วงเวลากึ่งศตวรรษ เนื่องจากการเปลี่ยนการใช้ชีวิตและการบริโภคเกิน6

 

ดังนั้นการรับประทานมากเกินไปจะนำไปสู่การเพิ่มไขมันที่ตับ และเพิ่มระดับไขมันไตรกลีเซอไรด์ที่ตับอ่อน ทำให้มีผลต่อการหลั่งอินซูลินและการออกฤทธิ์ของอินซูลิน ดังภาพที่ 1 เรียกว่า “The twin vicious cycle of type 2 diabetes”3

 

รูปที่ 1 กลไกที่ทำให้เกิดโรคเบาหวานจากการรับประทานเกิน

การศึกษา Counterpoint study (COUNTER acting the Pancreactic inhibition of Insulin secretion by Triglyceride)7

ผลการศึกษาโดยให้ very low calory diet (600 แคลอรี่/วัน) ในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 จำนวน 11 ราย ซึ่งเป็นโรคเบาหวานมาน้อยกว่า 4 ปี และได้หยุดยาลดน้ำตาล พบว่าระดับน้ำตาลกลับสู่ปกติจาก 9.2 mmol/L เป็น 5.9 mmol/L และที่ 7 วัน พบว่าไขมันในตับลดลงร้อยละ 30 การการตอบสนองต่ออินซูลินในตับกลับสู่ปกติ และที่สัปดาห์ที่ 8 มีการลดลงของไขมันที่ตับอ่อนช้า ๆ และทำให้มีการตอบสนองการหลั่งอินซูลินใน 1st phase กลับมาสู่ปกติ

 

การศึกษา Counterbalance study (COUNTER acting the BetA cells failure by Long term Acting to Normalize Calory intakE)8

การศึกษา Counterbalance study เป็นอีกการศึกษาหนึ่งที่สนับสนุน very low calory diet โดยผู้ป่วย 30 ราย หลังจากได้ VLCD 8 สัปดาห์ ให้รับประทานอาหารที่สมดุลจนถึงเวลา 6 เดือน พบว่า ไม่เพิ่มน้ำหนักตัว ระดับน้ำตาลยังคงปกติ ยังคงมีปริมาณไขมันในตับที่ลดลงคงที่ และยังคงมีระดับไขมันที่ตับอ่อนลดลง มีการหลั่งอินซูลินในช่วง 1st phase ที่ปกติ โดยมีกลุ่มที่ยังคงมีระดับ FPG <7 mmol/L แม้ว่าจะได้รับประทานอาหารที่สมดุลจนถึงเวลา 6 เดือน โดยกลุ่มที่ตอบสนองส่วนใหญ่จะเป็นโรคเบาหวานมานานน้อยกว่า มีระดับอินซูลินที่สูงกว่าและ HbA1c เริ่มต้นที่ต่ำกว่า

 

การศึกษา DIRECT (DIabetes Remission Clinical Trial)9

เป็นการศึกษา Multisite, open-lable trial โดยแพทย์ 48 ท่าน ได้ศึกษาผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 โดยแบ่งผู้ป่วยเป็น 2 กลุ่ม กลุ่มหนึ่งได้การรักษาที่เป็นมาตรฐานตามแนวทางการรักษา (159 ราย) ส่วนอีกกลุ่มได้ให้คำแนะนำในการลดน้ำหนักและสนับสนุนให้ลดน้ำหนักร่วมกับการรับประทานอาหารที่กำหนด (147 ราย) ผู้ป่วยในการศึกษานี้เป็นผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่เป็นมานานไม่เกิน 6 ปี โดยมีค่าเฉลี่ย BMI 27-45 กก/ม2 ซึ่งกลุ่มที่ได้แนะนำและปรับเปลี่ยนอาหารทั้งหมด (Total diet replacement: TDR) ตามระยะเวลาต่างๆ10 ดังนี้

 

  1. TDR phase (0-12 สัปดาห์)
    เป็นช่วงที่ใช้ Commercial micronutrient-replete 825-853 kcal/วัน อาหารเหลว เช่น ซุป และอาหารปั่น น้ำแอปเปิ้ล ได้หยุดยาเบาหวาน ยาลด
    ความดันโลหิต แต่ได้รับการติดตามความดันและระดับน้ำตาลโดยจะได้รับยากลับเมื่อมีความจำเป็น ผู้ป่วยจะได้รับยา aspirin ต่อ เฉพาะที่เคยเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือดมาก่อน ได้ยา beta-blocker กรณีเพื่อควบคุมอาการแน่นหน้าอก ได้รับยา Fibrogel 2X3.5 กรัม/วัน เพื่อลดอาการท้องผูก ผู้ป่วยจะได้กลับมาเพื่อประเมินการรับประทานอาหารที่ 1 สัปดาห์ หลังจากนั้นทุก 2 สัปดาห์จนครบ 12 สัปดาห์
  2. Food reintroduction (FR) phase (สัปดาห์ที่ 12-18)
    เป็นช่วง Step down เป็น low fat diet ติดตามทุก 2 สัปดาห์
  3. Weight loss maintenance phase (สัปดาห์ที่ 19-104)
    เป็นการแนะนำอาหารเพื่อให้ได้พลังงานที่เหมาะสมในแต่ละรายเพื่อคงน้ำหนักตัวและป้องกันน้ำหนักที่เพิ่มขึ้น

นอกจากนี้กลุ่มทดลองต้องเพิ่มกิจกรรมทางกายและออกกำลัง ซึ่งอาจจะเดินถึง 15,000 ก้าวต่อวัน

 

การศึกษาเบื้องต้นที่ 12 เดือน พบว่า กลุ่มที่ได้รับการลดน้ำหนักสามารถลดน้ำหนักได้มากกว่าหรือเท่ากับ 15 กิโลกรัม ร้อยละ 34 โดยที่กลุ่มควบคุมไม่มีผู้ป่วยสามารถลดน้ำหนักได้ดังกล่าว และพบว่าผู้ป่วยที่อยู่ในกลุ่มที่ให้ลดน้ำหนักมีการหายจากโรคเบาหวานร้อยละ 46 ขณะที่กลุ่มควบคุมมีการหายจากโรคเบาหวานร้อยละ 4 และถ้าผู้ป่วยลดน้ำหนักได้มากกว่าหรือเท่ากับ 15 กิโลกรัม สามารถหายจากโรคเบาหวานร้อยละ 8611 แต่ผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ในการศึกษานี้เป็นโรคเบาหวานมาไม่เกิน 6 ปี ค่อนข้างอ้วนหรืออ้วน นอกจากนี้ส่วนใหญ่ ได้รับยารักษาโรคเบาหวานเพียง 1 ชนิด หรือควบคุมอาหาร

 

กลไกที่ทำให้การทำงานของเซลล์ตับอ่อนกลับสู่ปกติ

การที่บริโภคเกินเป็นเวลานานที่ทำให้เกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 โดยมี pancreatic beta cells dedifferentiation ทำให้หลั่งอินซูลินลดลง การกลับคืนของการทำงานของเซลล์ตับอ่อนในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ในช่วงแรกสามารถเป็นไปได้ การลดน้ำหนักจะทำให้มีการกลับมาของการหลั่งอินซูลินใน 1st phase กลับสู่ปกติและลดลงของไขมันไตรกลีเซอไรด์ในตับอ่อน อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยโรคเบาหวานที่เป็นมาเกิน 10 ปี การกลับคืนกลับสู่ปกติอาจจะเลยจุดที่สามารถกลับสู่ปกติได้12

 

รูปที่ 2 กลไกที่ทำให้การทำงานของเซลล์ตับอ่อนกลับสู่ปกติ (Sarinnapakorn V)

 

สำหรับความเห็นของผู้เรียบเรียงบทความการที่มี remission จากโรคเบาหวานมีความเป็นไปได้โดยเฉพาะผู้ป่วยที่อ้วนค่อนข้างมาก (รูปที่ 2) โดยกลไกของการจำกัดอาหารข้างต้น และต้องอาศัยการออกกำลังกาย เนื่องจากการจำกัดอาหารไม่ได้ช่วยแก้ปัญหาการดื้ออินซูลินในกล้ามเนื้อ การออกกำลังกายเพิ่มการใช้กลูโคสในกล้ามเนื้อและการดื้ออินซูลินในกล้ามเนื้อ นอกจากการควบคุมอาหารและการออกกำลังกายแล้ว การหายจากโรคเบาหวานอาจจะไม่ได้เกิดขึ้นในทันที เนื่องจากมีการเก็บพลังงานที่เกินในรูปไขมัน โดยเฉพาะ visceral fat ซึ่งไขมันสะสมเหล่านี้ สามารถจะเปลี่ยนแปลงเป็นน้ำตาลได้เช่นเดียวกัน การที่มี visceral fat มาก มีผลต่อฮอร์โมนจากไขมันโดยมีการลดลงของ adiponectin ที่เป็นฮอร์โมนที่ดีที่ช่วยในการลดการดื้ออินซูลิน ในขณะเดียวกันก็จะมีการเพิ่มขึ้นของฮอร์โมนที่มีผลเสียต่อร่างกายทั้งการดื้ออินซูลินและกระบวนการอักเสบต่าง ๆ

 

สรุป

การทำงานของตับอ่อนในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ดีขึ้นโดยวิธี caloric restriction โดยกลไกเชื่อว่าเป็นจาก pancreatic beta cells dedifferentiation ซึ่งการทำงานของตับอ่อนจะยังคงดีขึ้น ถ้ายังสามารถคงน้ำหนักที่ลดลงไว้ได้ โดยเฉพาะในผู้ป่วยโรคเบาหวานที่เป็นมาไม่นาน โดยการหายหรือดีขึ้นจากโรคเบาหวานชนิดที่ 2 อาจจะใช้หลัก “กินให้น้อย (caloric restriction) ใช้ (ออกกำลังกาย) ให้เยอะ และพุงให้ยุบ (ลด visceral fat)” แต่สุดท้ายจะเกิดการที่มี remission ของโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่อ้วนได้ ขึ้นกับแพทย์มีความเข้าใจกลไกการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ความเชื่อมั่นว่าสามารถทำให้โรคดีขึ้น โดยแก้ไขสาเหตุที่เกิด รวมถึงผู้ป่วยต้องมีความพร้อมยินดีที่จะปฏิบัติ และในอนาคตการที่รักษาเพื่อให้เกิด remission ของโรคเบาหวานชนิดที่ 2 อาจจะเป็นเป้าหมายหนึ่งของการรักษาโรคดังกล่าว

 

 

เอกสารอ้างอิง

  1. U.K. Prospective Diabetes Study Group. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a
    progressive disease. Diabetes. 1995;44:1249-58.
  2. Guidone C, Manco M, Valera-Mora E, Iaconelli A, Gniuli D, Mari A, et al. Mechanisms of recovery from type 2 diabetes after mal
    absorptive bariatric surgery. Diabetes. 2006;55:2025-31.
  3. Taylor R. Pathogenesis of type 2 diabetes: tracing the reverse route from cure to cause. Diabetologia. 2008;51:1781-9.
  4. Lee, Y., Hirose, H., Ohneda, M., Johnson, J. H., McGarry, J. D. & Unger, R. H. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994;91:10878–82.
  5. Lalloyer F, Vandewalle B, Percevault F, Torpier G, Kerr-Conte J, Oosterveer M, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor
    alpha improves pancreatic adaptation to insulin resistance in obese mice and reduces lipotoxicity in human islets. Diabetes.
    2006;55:1605-13.
  6. Bennett PH. Type 2 diabetes among the Pima Indians of Arizona: an epidemic attributable to environmental change. Nutr Rev
    1999;57:S51–S54.
  7. Lim EL, Hollingsworth KG, Aribisala BS, Chen MJ, Mathers JC, Taylor R, et al. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta
    cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol. Diabetologia. 2011;54:2506-14.
  8. Steven S, Hollingsworth KG, Al-Mrabeh A, Avery L, Aribisala B, Caslake M, Taylor R. Very Low-calorie diet and 6 months of weight
    stability in type 2 diabetes: Pathophysiological changes in responders and nonresponders. Diabetes Care. 2016;39:808-15.
  9. Taylor R, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al. Clinical and metabolic features of the randomised
    controlled Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) cohort. Diabetologia. 2017 Nov 30. doi: 10.1007/s00125-017-4503-0. [Epub
    ahead of print]
  10. Leslie WS, Ford I, Sattar N, Hollingsworth KG, Adamson A, Sniehotta FF, et al. The Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT): pro
    tocol for a cluster randomised trial. BMC Fam Pract. 2016 Feb 16;17:20. doi: 10.1186/s12875-016-0406-2.
  11. Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al. Primary care-led weight management for remission of
    type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2017 Dec 4. pii: S0140-6736(17)33102-1. doi: 10.1016/
    S0140-6736(17)33102-1. [Epub ahead of print].
  12. White MG, Shaw J, Taylor R. Type 2 Diabetes: The Pathologic Basis of Reversible b-Cell Dysfunction. Diabetes Care 2016;39:
    2080-8.