banner medical
22Feb

New Practical Guide on Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants (NOACs)

ผศ. นพ. วิชัย เส้นทอง
ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

นพ. ยุทธพงษ์ เต็มธนะกิจไพศาล
ศูนย์หัวใจ โรงพยาบาลกรุงเทพขอนแก่น

 

 

Atrial fibrillation (AF) เป็นภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะที่พบบ่อยและเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด stroke โดยเฉพาะ Embolic stroke ถึง 4-5 เท่าเมื่อเทียบกับคนที่ไม่มี AF ในทางปฏิบัติเรามีการใช้ risk score อย่างเช่น CHADS2 หรือ CHA2DS2-VASc score เพื่อประเมินความเสี่ยงในการเกิด stroke โดยคะแนนของ CHA2DS2-VASc score ที่เท่ากับ 2 จะเทียบเท่ากับความเสี่ยงในการเกิด stroke ที่ 2.2% ต่อปี ดังนั้นเราจะพิจารณาเริ่ม Oral anticoagulation therapy ในคนไข้ AF ที่มี CHA2DS2 VASc score ที่เท่ากับหรือมากกว่า 2

 

Warfarin เป็น Oral Anticoagulant (OAC) ที่ใช้มาเป็นเวลานานเพื่อลดความเสี่ยงในการเกิด stroke ในคนไข้ atrial fibrillation แต่ข้อจำกัดที่สำคัญของ warfarin คือต้อง monitor ค่า International Normalized Ratio (INR) อย่างสม่ำเสมอ เพื่อให้อยู่ใน therapeutic range (INR 2-3) เพื่อที่จะมีประสิทธิภาพในการป้องกัน stroke ได้ดีที่สุด เพราะถ้าค่าต่ำหรือสูงกว่านี้ก็จะเกิดอันตรายได้ เช่นถ้า INR น้อยกว่า 2 จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด ischemic stroke และช่วงที่ INR สูง โดยเฉพาะถ้ามากกว่า 4.0 จะสัมพันธ์กับการเกิด bleeding โดยเฉพาะ intracranial hemorrhage อย่างไรก็ตาม 2 ใน 3 ของ intracranial hemorrhage เกิดในช่วงที่ INR อยู่ใน therapeutic level (INR=2-3) เหตุผลหนึ่งน่าจะเกิดจากการที่ warfarin ยับยั้งการสร้าง tissue factor VIIa complex ที่พบมากในสมอง

 

จึงเป็นที่มาของการพัฒนามาเป็น Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) ซึ่งมีอยู่ 2 กลุ่มคือ direct thrombin inhibitors คือ dabigatran และ direct factor Xa inhibitors คือ rivaroxaban, apixaban และ endoxaban (รูปที่ 1) ซึ่งยาในกลุ่ม NOACs มีข้อดีกว่า คือไม่ต้อง monitor INR และมี interaction กับอาหารหรือยาอื่น ๆ ค่อนข้างน้อยเมื่อเทียบกับ warfarin จาก meta-analysis ของ Dr. Chritian Ruff และคณะ (Lancet 2014;383:955-62) ที่รวบรวมข้อมูลของผลการศึกษาหลักของยาทั้งสี่ตัวคือ RE-LY (dabigatran), ROCKET-AF (rivaroxaban), ARISTOTLE (apixaban) และ ENGAGE AF-TIMI 48 (endoxaban) พบว่ายากลุ่ม NOACs ป้องกันการเกิด stroke หรือ systemic embolic event ได้ดีกว่าหรือไม่แตกต่างจาก warfarin แต่ที่สำคัญคือเกิด hemorrhage stroke และ intracranial hemorrhage น้อยกว่า warfarin อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

 

 

จากข้อมูลในปัจจุบัน ห้ามใช้ NOACs ใน 2 กรณีคือ ผู้ป่วย AF ที่มี mechanical prosthetic valve หรือมี moderate to severe mitral stenosis (สาเหตุจาก rheumatic) แต่สามารถใช้ NOACs ได้ในคนไข้ที่ได้รับการผ่าตัด bioprosthetic valve โดยในช่วงสามเดือนแรกจะใช้ warfarin และหลังจากนั้นสามารถใช้ NOACs ได้ แต่ถ้าเกิดว่าเป็น bioprosthetic valve จากการผ่าตัด severe rheumatic mitral stenosis จะแนะนำให้ใช้ warfarin มากกว่า NOACs เนื่องจากมักจะมี left atrium ที่ใหญ่

 

NOACs ในคนไข้กลุ่ม chronickidney disease

ยาในกลุ่ม NOACs ทุกตัวมีการถูกขับออกทางไต โดย dabigatran มีการถูกขับออกทางไตมากที่สุดอยู่ที่ 80% ตามมาด้วย edoxaban (50%), rivaroxaban (35%) และ apixaban (27%) ดังนั้นในผู้ป่วยที่ใช้ NOACs โดยเฉพาะ dabigatran ควรได้รับการตรวจติดตาม renal function อย่างน้อยปีละหนึ่งครั้ง แต่ถ้ามีภาวะ renal impairment ควรได้รับการตรวจบ่อยขึ้น ในการศึกษาของยากลุ่ม NOACs จะประเมิน renal function โดยใช้ Cockcroft–Gault method ดังนั้นในทาง practical ก็ควรใช้สูตรเดียวกันในการประเมิน renal function ในปัจจุบันยังไม่แนะนำ (not recommended) ให้ใช้ NOACs ในคนที่มี GFR <15-30 ml/min หรือ on dialysis แต่ในประเทศสหรัฐอเมริกา แตกต่างจากในยุโรป ตรงที่ สามารถใช้ apixaban ได้ โดยต้องมีการปรับขนาดยาตามระดับของ serum creatinine level น้ำหนัก และอายุของผู้ป่วย อีกทั้ง FDA ยังอนุญาตให้ใช้ยา apixaban และ rivaroxaban ในผู้ป่วยที่ on dialysis ได้ (รูปที่ 2)

 

NOACs dose ในคนไข้ CKD

Dabigatran : ในกรณีที่ GFR<50 mL/min และ high bleeding risk ให้พิจารณา ขนาด 110 mg bid และไม่แนะนำใน GFR <30 mL/min

Rivaroxaban : ในกรณีที่ GFR 15-49 mL/min ให้พิจารณาขนาด 15 mg daily และไม่แนะนำใน GFR <15 mL/min

Apixaban : พิจารณาขนาด 2.5 mg bid ถ้ามี 2 ใน 3 ข้อดังต่อไปนี้ อายุมากกว่า 80 ปี น้ำหนักน้อยกว่า 60 kg และ serum Cr≥ 1.5 mg/dL และไม่แนะนำใน GFR <15 mL/min

Edoxaban : พิจารณาขนาด 30 mg daily ในกรณีต่อไปนี้ GFR 30-50 mL/min, น้ำหนักน้อยกว่า 60 kg หรือใช้ยา quinidine, verapamil or dronedarone โดยไม่แนะนำใน GFR <15 mL/min

มีข้อสังเกตว่า efficacy ของ edoxaban 60 mg daily อาจจะลดลงในคนไข้ที่มี GFR >95 mL/min

 

Pharmacokinetic and drug-drug interaction of NOACs.

แม้ว่า NOACs จะมี drug-drug interactions น้อยกว่า warfarin แต่อย่างไรก็ตาม จะต้องระมัดระวังเมื่อใช้คู่กับยาที่ interaction ผ่าน P-glycoprotein (P-gp) transporter และ CYP3A4 ได้แก่

  • P-glycoprotein (P-gp) transporter : competitive inhibition ของ pathway (dronedarone, verapramil) นี้จะทำให้ plasma level ของ NOACs เพิ่มสูงขึ้น
  • CYP3A4 เกี่ยวข้องกับ hepatic clearance โดยยาที่ได้รับผลกระทบคือ rivaroxaban และ apixaban ดังนั้นควรระวังเมื่อต้องใช้ยาที่เป็น strong CYP3A4 inhibition หรือ induction

 

ยาที่ห้ามใช้ หรือใช้ด้วยความระมัดระวัง เมื่อใช้คู่กับ NOACs

Dronedarone: ห้ามใช้ร่วมกับ dabigatran อย่างเด็ดขาด, ควรหลีกเลี่ยงที่จะใช้คู่กับ rivaroxaban, ต้องลด dose ของ edoxaban และใช้อย่างระมัดระวังใน apixaban เนื่องจากยังไม่มีข้อมูลมากนัก

Verapamil/Amiodarone: ควรหลีกเลี่ยงที่จะใช้คู่กับ dabigatran, ต้องลด dose ของ edoxaban ลง และยามี interaction ค่อนข้างน้อยมากถ้าใช้ร่วมกับ rivaroxaban อย่างไรก็ตามถ้าเป็นไปได้ควรเลี่ยงไปใช้ยากลุ่มอื่น จะดีกว่า

Anti-HIV drug กลุ่ม protease inhibitors จะเพิ่ม plasma NOACs level จึงควรหลีกเลี่ยงการใช้ร่วมกับ NOACs ทุกชนิด

Anti-TB drugs: Rifampicin จะลด plasma NOACs level ได้ถึง 50% แต่อาจจะใช้ร่วมกับ edoxaban ได้

Anti-fungal drugs: กลุ่ม azole จะเพิ่ม plasma NOACs level ควรหลีกเลี่ยงการใช้คู่กับ NOACs ทุกตัวแต่อาจจะใช้ร่วมกับ edoxaban ที่ลด dose ลงได้

Anti-epileptic drugs: Levetiracetam (Keppra) และValproic acid (Depakine) ห้ามใช้คู่กับ NOACs ทุกตัวโดยเด็ดขาด (contraindication) ส่วน phenobarbital และ phenytoin ห้ามใช้คู่กับ dabigatran และ rivaroxaban โดยเด็ดขาด (contraindication)

 

Food intake, antacids, and nasogastric tube administration

  • Rivaroxaban ควรทานยาพร้อมอาหารเพื่อเพิ่ม bioavailability
  • ยาที่สามารถบดและให้ทางสาย NG tube คือ rivaroxaban, apixaban และ edoxaban

ยกเว้น Dabigatran ที่เป็นแคปซูล จึงห้ามแกะแคปซูลออกแล้วให้ทาง NG tube

  • Antacids, PPI หรือ H2 blockers แทบไม่มีผลกับ bioavailability ของ NOACs ดังนั้นสามารถใช้ร่วมกันได้

 

การใช้ NOACs ในผู้ป่วยที่มี AF และ coronary artery disease (CAD)

ประมาณ 30% ของผู้ป่วย CAD จะมี AF ร่วมด้วย ทำให้ต้องใช้ทั้ง OAC เพื่อป้องกัน embolic stroke และถ้าต้องทำ percutaneous coronary intervention (PCI) และใส่ขดลวดค้ำยัน (Coronary Stent) ซึ่งต้องใช้ dual-antiplatelet therapy (DAPT) เพื่อป้องกันภาวะ stent thrombosis ดังนั้นในคนไข้ที่มีทั้ง CAD, AF และต้องทำ PCI จึงต้องให้เป็น triple therapy (OAC+DAPT) หรือ double therapy (OAC+ P2Y12 inhibitor) ซึ่งทำให้ bleeding risk สูงขึ้น

 

จากการศึกษาที่ชื่อ WOEST ที่เป็นการเปรียบเทียบระหว่่างการให้ dual therapy คือ clopidogrel+Warfarrin เทียบกับ triple therapy คือ ASA+ clopidogrel+ Warfarrin เพื่อดูว่า bleeding ในช่วงหนึ่งปีว่าต่างกันอย่างไร ซึ่งผลก็ออกมาพบว่าในกลุ่ม dual therapy เกิด bleeding น้อยกว่า triple therapy ชัดเจน (19.4% vs 44.4%, P<0.0001) และยังพบว่ามี all-cause death รวมถึง stent thrombosis น้อยกว่า ในกลุ่มที่ได้ triple therapy อีกด้วย

 

สำหรับข้อมูลของการใช้ NOACs และในคนไข้ที่เป็น AF และ CAD ที่ต้องทำ PCI มีอยู่สองการศึกษาที่สำคัญคือ PIONEER AF-PCI ที่ใช้ rivaroxaban และ RE-DUAL PCI ที่ใช้ dabigatran ซึ่งทั้ง PIONEER AF-PCI และ RE-DUAL PCI มีผลการศึกษาที่ไปด้วยกันคือ dual therapy ซึ่งหมายถึง Rivaroxaban (15 มก.) หรือ Dabigatran (110 หรือ 150 มก.) ควบคู่ไปกับ P2Y12 inhibitors ซึ่งเกือบทั้งหมดเป็น Clopidogrel เกิด major bleeding และ intracranial hemorrhage น้อยกว่า triple therapy (warfarin+DAPT) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และในส่วนของ efficacy endpoint โดยเฉพาะการเกิด stent thrombosis นั้น ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ

 

ในส่วนของ duration ว่าจะให้ Triple therapy ไปนานเท่าไรนั้น สามารถพิจารณาตามความเหมาะสมของผู้ป่วยแต่ละคน (individualized approach) โดยดูจาก thrombotic risk และ bleeding risk ของคนไข้ในแต่ละคน แต่อย่างไรก็ตามควรให้ triple therapy ให้สั้นที่สุดเท่าที่จะสั้นได้ แล้วเหลือ dual therapy (NOACs+ P2Y12 inhibitor) ไปจนครบ 1 ปี แต่ถ้าหลังจาก 1 ปีไปแล้วจะเหลือ NOACs monotherapy ในทุกกรณี (รูปที่ 3)

 

 

การดูแลรักษาผู้ป่วยที่ใช้ NOACs อยู่แล้วมาเกิด acute coronary syndrome (ACS)

ถ้าคนไข้ที่ใช้ NOACs อยู่เกิดเป็น ACS ให้หยุด NOACs ทันทีและให้ Antiplatelet ได้ตามปกติ

 

ST-elevation myocardial infarction (STEMI) : แนะนำให้ทำ primary PCI โดยใช้ radial access มากกว่า fibrinolysis และให้ parenteral anticoagulation (heparin, enoxaparin หรือ bivalirudin) โดยไม่ต้องคำนึงเวลาที่คนไข้ได้ last dose ของ NOACs หลีกเลี่ยง fondaparinux และ GP Iib/IIIa inhibitors

 

ในกรณีที่จำเป็นต้องให้ fibrinolysis จะต้องตวจ NOAC plasma level ว่าต่ำกว่า reference range (rivaroxaban ต่ำกว่า 12 ng/mL และต่ำกว่า 30 ng/mL ใน dabigatran, apixaban และ edoxaban) ซึ่งยังไม่สามารถตรวจได้ทุกโรงพยาบาล

 

Non-ST-elevation myocardial infarction (NSTEMI): ถ้าเป็นกรณีเร่งด่วนให้พิจารณาเหมือนการทำ primary PCI ใน STEMI แต่ถ้าไม่เร่งด่วนให้พิจารณา fondaparinux หรือ enoxaparin 12 ชั่วโมงหลังจากที่ผู้ป่วยได้รับ NOAC ครั้งสุดท้าย

 

หลักการใช้ NOACs ผู้ป่วยที่มี AF และได้รับการรักษาโดยการทำ PCI-Stent ที่สำคัญคือ

  • P2Y12 inhibitors แนะนำให้ใช้ Clopidogrel มากกว่า ticagrelor หรือ prasugrel และใช้ร่วมกับ low dose aspirin (81 mg)
  • ระยะเวลาในการให้ triple therapy ควรจะสั้นที่สุดเท่าที่จำเป็นตามที่กล่าวไปข้างต้น
  • ให้เลือกใช้ radial approach
  • พิจารณา PPI เสมอ เพื่อป้องกันเลือดออกในทางเดินอาหาร (GI bleeding)

 

ผู้ป่วยที่ใช้ NOACs แต่จำเป็นต้องทำ Elective Surgery or Invasive Procedure

Intervention with minor bleeding risks อย่างเช่น การถอนฟัน การผ่า cataract และ endoscopy without biopsy ไม่จำเป็นต้องหยุด NOACs เพียงวางแผนการทำหัตถการ 18-24 ชั่วโมงหลังจาก NOACs ครั้งสุดท้าย และสามารถกลับมาทานยาได้ 6 ชั่วโมงหลังการทำหัตถการ

 

Intervention with low bleeding risks อย่างเช่น endoscopy with biopsy, prostate and bladder biopsy, electrophysiological study or catheter ablation ควรวางแผน การทำหัตถการ 24 ชั่วโมงหลังการทานยาครั้งสุดท้าย แต่ในกรณีที่มี GFR ในช่วง 15–29 mL/min ควรหยุด factor Xa inhibitor 36 ชั่วโมงก่อนการทำหัตการ ในส่วนของ dabigatran ระยะเวลาในการหยุดจะขึ้นกับค่า GFR ของผู้ป่วยแต่ละคน สามารถกลับมาทานยาได้ 24 ชั่วโมงหลังการทำหัตถการ แต่ถ้าเป็น pacemaker หรือ ICD implantation อาจจะพิจารณาหยุด NOAC แค่ dose เช้าในวันที่จะทำหัตถการและให้ต่อได้ในวันถัดไป

 

Intervention with high bleeding risks อย่างเช่น complex endoscopy, thoracic, abdominal and major orthopedic surgery รวมถึงการสลายนิ่วโดยใช้ Extracorporeal shockwave lithotripsy (ESWL) ควรหยุด NOACs 48 ชั่วโมงก่อนการทำหัตถการ ในกรณีที่ใช้ dabigatran อาจจะต้องหยุดนานกว่า 48 ชั่วโมงขึ้นตามค่า GFR และสามารถกลับมาทานยาได้ 48-72 ชั่วโมงหลังการทำหัตถการ และไม่แนะนำให้ bridge ด้วย LMWH หรือ heparin เนื่องจากเพิ่ม bleeding risk

 

การดูแลภาวะเลือดออกผิดปกติในผู้ป่วยที่ใช้ NOACs Non-life-threatening major bleeding:

ให้การรักษาโดย standard supportive care อย่างเช่น mechanical compression, fluid supplement หรือ blood transfusion ในกรณีที่จำเป็น การซักประวัติในการทานยาครั้งสุดท้ายมีความสำคัญเป็นอย่างมากเนื่องจากระดับของ NOACs จะลดลงภายใน 12-24 ชั่วโมง แต่ในกรณีที่มี GFR ที่ต่ำการขับออกของยาจะใช้เวลานานขึ้น ดังนั้น maintain adequate diuresis มีความสำคัญโดยเฉพาะอย่างยิ่งใน dabigatran เพราะถูกขับออกทางไตมากถึง 80% และอาจต้องทำ dialysis เพื่อเร่งการขับออกของ dabigatranในกรณีที่มีภาวะ severe kidney failure และไม่มี specific-antidote อย่างเช่น idarucizumab

 

Life-threatening bleeding

คนไข้ควรได้รับ standard supportive care ดังได้กล่าวมาแล้วข้างต้น และในกรณีของ dabigatran ที่มี specific antidote คือ idarucizumab โดยขนาดที่ให้คือ 5 mg และวิธีการให้คือแบ่งเป็น 2.5 mg สอง dose ให้ห่างกันไม่เกิน 15 นาที ในกรณีของ factor Xa inhibitors นั้น มี specific antidote คือ Andexanet Alpha แต่ยังไม่มีใช้ที่ประเทศไทยและราคาแพงมาก ดังนั้นอาจจะพิจารณาให้ Prothrombin Complex Concentrate (PCC) แทนซึ่งมีแบบ 4 หรือ 3-factor PCC (Factor II, VII, IX และ X)

 

การดูแลรักษาผู้ป่วยที่ใช้ NOACs อยู่แล้วมาเกิด Ischemic Stroke

ถึงแม้คนไข้ที่มี atrial fibrillation จะใช้ NOACs อย่างสม่ำเสมอ stroke risk ยังอยู่ที่ 1-2% ต่อปี ในกรณีที่ผู้ป่วยที่ใช้ NOAC มาด้วย ischemic stroke เราควรจะประเมิน medication compliance และ cause ของ stroke (ischemic vs. embolic) เสมอ ยังไม่มีการศึกษาใดทีเปรียบเทียบ NOACs ด้วยกันเองว่าตัวไหนดีกว่าตัวอื่นหรือในกรณีที่ใช้ NOAC ตัวใดตัวหนึ่งแล้วมี ischemic stroke ควรจะเปลี่ยนเป็น NOAC ตัวอื่นหรือไม่

 

เป็นที่ทราบกันว่าใน acute ischemic stroke คนไข้จะได้ประโยชน์จาก thrombolytic therapy ในช่วง 4.5 ชั่วโมงแรกหลังมีอาการและจะได้ประโยชน์จาก endovascular thrombectomy ในช่วง 7.3 ชั่วโมงแรก การดูแลคนไข้ acute ischemic stroke ที่ใช้ NOAC จะแตกต่างไป เนื่องจาก bleeding risk จะสูงขึ้นถ้าให้ thrombolytic therapy ร่วมกับ NOAC โดยสิ่งแรกที่ต้องประเมินคือ เวลาครั้งสุดท้ายที่ใช้ NOAC ถ้าเกิน 48 ชั่วโมง ก็สามารถให้ thombolysis ได้เลย หรือ ถ้าสามารถวัดระดับ plasma NOAC level และ พบว่าน้อยกว่า lower limit ก็สามารถให้ thombolysis ได้เลย ในกรณีที่ใช้ dabigatran อาจจะพิจารณาให้ specific antidote คือ idarucizumab หรืออาจจะใช้ PCC ในคนที่ได้ factor Xa inhibitors แล้วค่อยให้ thrombolysis หรือถ้าไม่มี antidote ก็ให้พิจารณา ทำ endovascular thrombectomy

 

สรุป key points ที่สำคัญ

ข้อห้ามของการใช้ NOACs คือ mechanical prosthetic valves และใน mod-severe rheumatic MS

  • NOACs มีอัตราการเกิด stroke (hemorrhagic) และ intracranial hemorrhage น้อยกว่า Warfarin
  • NOACs มี interaction กับ อาหารและยาน้อยกว่า Warfarin แต่ต้องระวังในกรณีที่ใช้ร่วมกับ P-gp /CYP3A4 inhibitor หรือ induction เช่น dronedarone, verapramil, keppra หรือ depakine
  • ในคนไข้ atrial fibrillation และได้รับ PCI ควรให้ triple therapy ในระยะเวลาที่สั้นที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ และต้องประเมิน ischemic, thromboembolic และ bleeding risks ร่วมด้วยเสมอ
  • ในกรณีที่จะทำ elective surgery หรือ invasive procedure ควรหยุด NOACs 24-48 ชั่วโมงขึ้นกับ bleeding risk ของหัตถการนั้น
  • Non-life-threatening major bleeding: ระดับของ NOAC จะลดลงภายใน 12-24 ชั่วโมง แต่ในกรณีที่มี GRF ที่ต่ำการขับออกของยาจะใช้เวลานานขึ้นโดยเฉพาะใน dabigatran
  • Life-threatening bleeding: ในกรณีของ dabigatran มี specific antidote คือ idarucizumab

 

 

เอกสารอ้างอิง

  1. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018;39:1330-93
  2. Helen EM et al. N Engl J Med.2003;349:1019-26
  3. Ruff CT et al. Lancet. 2014;383:955-62