17Feb

Managing Treatment-experienced Patients with Drug Resistance

นพ. วีรวัฒน์ มโนสุทธิ
สถาบันบำราศนราดูร

 

 

การดื้อยาต้านไวรัสเอชไอวีคือ การที่ยาต้านไวรัสไม่สามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสได้ ซึ่งจะนำไปสู่การล้มเหลวในการรักษาต่อไป ปัจจัยที่ส่งผลให้เกิดการรักษาด้วยยาต้านไวรัสเอชไอวีล้มเหลวมีอยู่หลายประการ เช่น การเกิดปฏิกิริยาระหว่างยาต้านไวรัสเอชไอวีกับยาที่บริหารร่วมกันบางชนิดที่ทำให้ระดับยาต้านไวรัสในร่างกายลดลง เช่น การบริหารยา Rilpiv irine ร่วมกับยา Proton pump inhibitors หรือแม้แต่ปฏิกิริยาระหว่างยาต้านไวรัสเอชไอวีกับอาหาร เนื่องจากสูตรยาต้านไวรัสบางสูตรควรรับประทานพร้อมอาหารหรือหลังอาหารทันที ถ้ารับประทานขณะท้องว่างอาจส่งผลให้ระดับยาต้านไวรัสในร่างกายลดต่ำลงได้ เช่น Atazanavir Darunavir Rilpivirine และ Evitegravir/cobisistat ประสิทธิภาพในการกดไวรัสของยาในแต่ละสูตรที่แตกต่างกัน เช่น การบริหารยา Abacavir และ Lamivudine ในผู้ที่มีปริมาณไวรัสเอชไอวีก่อนเริ่มการรักษามากกว่า 100,000 ก๊อปปี้ต่อมิลลิลิตร มีแนวโน้มที่จะเกิดภาวะล้มเหลวจากการรักษาได้สูงกว่าผู้ที่มีปริมาณไวรัสในเลือดน้อยกว่า 100,000 ก๊อปปี้ต่อมิลลิลิตร ผลข้างเคียงจากยาต้านไวรัสที่ทำให้ผู้ป่วยไม่สามารถทนต่อการรับประทานยาอย่างต่อเนื่องได้เป็นต้น สาเหตุเหล่านี้ส่งผลให้ระดับยาในร่างกายมีปริมาณไม่เพียงพอส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์ของเชื้อไวรัสเอชไอวีและจะนำไปสู่การรักษาที่ล้มเหลวทางคลินิกต่อไป (รูปที่ 1)

 

รูปที่ 1 ปัจจัยที่ส่งผลให้เกิดการรักษาด้วยยาต้านไวรัสเอชไอวีล้มเหลว

 

เมื่อต้นปี พ.ศ. 2562 ผู้เชี่ยวชาญของสมาคมโรคติดเชื้อประเทศสหรัฐอเมริกาได้ตีพิมพ์บทความเกี่ยวกับคำแนะนำในการตรวจหาเชื้อดื้อยาไว้ 5 สถานการณ์ ได้แก่

 

  1. ผู้ติดเชื้อเอชไอวีรายใหม่ที่ยังไม่เคยได้รับยาต้านไวรัสมาก่อน
  2. ผู้ที่กำลังได้รับยาต้านไวรัสอยู่แล้วมีปริมาณไวรัสในพลาสม่าเพิ่มขึ้นมากกว่า 200 ก็อบปี้ต่อมิลลิลิตร ภายหลังจากที่เคยกดไวรัสได้
  3. ผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านไวรัสมามากกว่าหกเดือนแล้วยังไม่สามารถกดไวรัสในพลาสม่าได้
  4. ผู้ที่มีประวัติเคยหยุดยาสูตรที่มียาในกลุ่ม Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTs) ที่มีค่าครึ่งชีวิตนานเป็นส่วนประกอบ เช่น efavirenz อย่างกะทันหันและต่อมามีปริมาณไวรัสในพลาสม่ามากกว่า 500 ก็อบปี้ต่อมิลลิลิตร เนื่องจากผู้ป่วยกลุ่มนี้มีโอกาสที่มียาต้านไวรัสที่มีค่าครึ่งชีวิตนานหลงเหลืออยู่ในร่างกายเพียงชนิดเดียวอยู่ช่วงเป็นระยะเวลาหนึ่ง
  5. ผู้ป่วยที่ยังไม่เคยได้รับยาต้านไวรัสมาก่อนและตรวจพบว่ามีปริมาณไวรัสในพลาสม่าเพิ่มขึ้นจากเดิมมากกว่า 0.5 log ภายในระยะเวลา 3 – 6 เดือน ส่วนปัจจัยที่สัมพันธ์กับการที่ตรวจไม่พบตำแหน่งการกลายพันธุ์ของไวรัสเอชไอวีทั้งที่ตรวจพบว่ามีปริมาณไวรัสเพิ่มสูงขึ้น ได้แก่ (1) การมีสัดส่วนของประชากรไวรัสที่ดื้อยาน้อยเกินกว่าที่จะตรวจพบ (2) ระยะเวลาที่ตรวจหาเชื้อดื้อยาภายหลังการหยุดการบริหารยาต้านไวรัสนานเกิน 4 สัปดาห์ (3) การรับประทานยาที่ไม่สม่ำเสมอ (4) ความคลาดเคลื่อนของการตรวจทางห้องปฏิบัติการ (5) ยังขาดความรู้และข้อมูลของความสัมพันธ์ของตำแหน่งการกลายพันธุ์กับเชื้อดื้อยา (6) การมีตำแหน่งการกลายพันธุ์ที่อยู่นอกเหนือจากการตรวจหาตำแหน่งการกลายพันธุ์ตามปกติ (7) ปฏิกิริยาระหว่างยาที่ส่งผลให้ได้รับยาต้านไวรัสที่ไม่เพียงพอ (8) การที่มีระดับยาในบางตำแหน่งของร่างกายต่ำเกินไปเช่นในระบบประสาทส่วนกลาง

การตรวจหาการดื้อต่อยาต้านเอชไอวีทางห้องปฏิบัติการที่มีใช้ในทางคลินิกโดยทั่วไปมีอยู่ 3 ประเภท ได้แก่

 

  1. Genotypic drug resistant test
  2. Phenotypic drug resistant test
  3. Virtual phenotype test

ปัจจุบันในประเทศไทยที่มีใช้ในทางคลินิกจะเป็นวิธีการตรวจแบบ Genotypic drug resistant test โดยที่วิธีการทดสอบนี้เป็นการ genotype หาลำดับเบสของยีนของไวรัสเอชไอวีที่ควบคุมการสร้างเอนไซม์ reverse transcriptase เอนไซม์ protease และเอนไซม์ integrase ซึ่งเป็นตำแหน่งที่สัมพันธ์เกิดการกลายพันธุ์ของยาในแต่ละกลุ่มและหลังจากนั้นจะนำชนิดและตำแหน่งของกรดอะมิโนที่เปลี่ยนแปลงมาวิเคราะห์หาระดับการดื้อยาโดยเทียบกับฐานข้อมูลการกลายพันธุ์ และการดื้อยาต้านเอชไอวีที่มีการเก็บรวบรวมจากการทำการวิจัยทางคลินิก ตัวอย่างการแปลความหมายตำแหน่งการกลายพันธุ์มีดังนี้ ถ้ามีการกลายพันธุ์เกิดขึ้นบนตำแหน่ง codon ที่ 184 บนยีนของ reverse transcriptase โดยทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนจาก M (Methionine) ไปเป็น V (Valine) จะเรียกการกลายพันธุ์ตำแหน่งนี้ว่า M184V เป็นต้น ซึ่งการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งนี้สัมพันธ์กับการดื้อต่อยา Lamivudine และ Emtricitabine เป็นต้น ตำแหน่งการกลายพันธุ์ของไวรัสเอชไอวีที่ทำให้เกิดการดื้อยาสามารถแบ่งได้เป็นสามชนิด ได้แก่

 

  1. Primary mutation เกิดขึ้นจากการมี selective drug pressure จากยาต้านไวรัสโดยตรงตำแหน่งการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นจะส่งผลกระทบต่อการระดับความไวต่อยาอย่างมีนัยสำคัญ
  2. Secondary mutation เป็นการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นตามมาเพื่อชดเชยการที่ไวรัสสูญเสียความสามารถในการแบ่งตัวหรือ fitness ของไวรัสไป การกลายพันธุ์นี้ส่งผลต่อการดื้อต่อยาต้านไวรัสเล็กน้อย
  3. Polymorphisms เป็นการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติจากการแบ่งตัวของไวรัสโดยที่ไม่ได้เกิดจากแรงกดดันจากยาต้านไวรัส ซึ่งมักไม่ส่งผลต่อการดื้อต่อยาต้านไวรัส สมาคม IAS-USA ได้มีการตีพิมพ์ความสัมพันธ์ของตำแหน่งกรดอะมิโนที่เกิดการกลายพันธุ์กับการดื้อต่อยาในกลุ่มและชนิดต่าง ๆ โดยฉบับล่าสุดได้ตีพิมพ์เผยแพร่ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2562 รูปที่ 2 – 4 แสดงความสัมพันธ์ของการกลายพันธุ์บนเอนไซม์ reverse transcriptase เอนไซม์ protease และเอนไซม์ integrase กับยาต้านไวรัสในกลุ่ม (1) Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (2) Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (3) Protease inhibitors และ (4) Integrase inhibitors ตามลำดับ ยกตัวอย่าง ในรูปที่ 2 เช่น การกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง K65R ส่งผลให้เกิดการดื้อยาในกลุ่ม NRTIs ทุกชนิด ยกเว้น Zidovudine เป็นต้น ข้อมูลที่รวบรวมได้ทั้งหมดจากประวัติการได้รับยามาในอดีต ปัจจุบันรวมถึงผลการทดสอบความไวของยาจะถูกนำมาเพื่อประกอบการพิจารณาสร้างสูตรยาต้านไวรัสสูตรใหม่ในกรณีที่ดื้อยาได้ต่อไปได้

 

รูปที่ 2 ความสัมพันธ์ของการกลายพันธุ์กับยากลุ่ม Nucleoside reverse transcriptase inhibitors

 

รูปที่ 3 ความสัมพันธ์ของการกลายพันธุ์กับยากลุ่ม Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

 

รูปที่ 4 ความสัมพันธ์ของการกลายพันธุ์กับยากลุ่ม Protease inhibitors

 

รูปที่ 5 ความสัมพันธ์ของการกลายพันธุ์กับยากลุ่ม Integrase inhibitors

 

จะเห็นได้ว่าการดูแลรักษาผู้ติดเชื้อไวรัสเอชไอวีที่เกิดการดื้อต่อยาต้านไวรัสจำเป็นที่จะต้องอาศัยข้อมูลหลายด้านมาประกอบกันทั้งข้อมูลจากทางคลินิกและผลการทดสอบทางห้องปฏิบัติการแพทย์และบุคลากรผู้ดูแลจำเป็นที่จะต้องมีความเข้าใจถึงปัจจัยต่าง ๆ ที่สัมพันธ์กับการดื้อต่อยารวมถึงการแปลผลการทดสอบความไวต่อยาเป็นอย่างดี เพื่อให้การบริหารยาต้านไวรัสในกรณีที่เกิดการดื้อต่อยาแล้วมีประสิทธิภาพสูงสุด