12Mar

โรคไตอักเสบชนิดย้อมติดอิมมูโนกลอบบูลินเอ

นพ. วันจักร พงษ์สิทธิศักดิ์
หน่วยโรคไต ภาควิชาอายุรศาสตร์

คณะแพทยศาสตร์วชิรพยาบาล

 

 

บทน

โรคไตอักเสบ (glomerulonephritis; GN) เป็นกลุ่มโรคที่พบได้ทุกเพศทุกวัย แม้จะเป็นกลุ่มโรคที่พบได้ไม่บ่อยนัก แต่เป็นสาเหตุสำคัญอันดับต้น ๆ ที่ก่อให้เกิดภาวะไตวาย โดยเกิดได้ทั้งไตวายเฉียบพลัน และไตวายเรื้อรัง โรค Immunoglobulin A nephropathy (IgAN) เป็นโรคในกลุ่ม GN ที่พบได้มากในภูมิภาคเอเชียรวมถึงประเทศไทย ปัจจุบันี้ได้มีการพัฒนาองค์ความรู้ต่าง ๆ มากมาย เกี่ยวกับพยาธิกำเนิดโรค การวินิจฉัย และพยากรณ์โรค รวมถึงความรู้ในการรักษาโรคเพิ่มขึ้น จึงเป็นที่น่าสนใจสำหรับแพทย์ในเวชปฏิบัติทั่วไป

 

ระบาดวิทยา

รายงานอุบัติการณ์ของโรค IgAN ทั่วโลกพบสูงถึง 2.5 รายต่อประชากรหนึ่งแสนคน1 โดยภูมิภาคเอเชียพบอุบัติการณ์มากสุดโดยสูงถึง 4.5 รายต่อประชากรหนึ่งแสนคน เมื่อเทียบกับภูมิภาคแอฟริกา ยุโรป และอเมริกา ซึ่งมีอุบัติการณ์ 0.03, 0.31 และ 0.57 รายต่อประชากรหนึ่งแสนคนตามลำดับ2-5 สาเหตุที่อุบัติการณ์ของโรคสูงในภูมิภาคเอเชีย พบว่า น่าจะเป็นปัจจัยทางพันธุกรรม เนื่องจากข้อมูลจากการศึกษา genome-wide association (GWAS) พบยีนที่มีผลสนับสนุนให้เกิดโรค IgAN หลายยีน ซึ่งยีนเหล่านั้นพบได้บ่อยในคนแถบภูมิภาคเอเชีย และมีการศึกษาในประเทศสหรัฐอเมริกา พบว่า อุบัติการณ์ของโรคมากที่สุดในผู้ป่วยที่มีเชื้อชาติเอเชีย-อเมริกัน และก็พบยีนที่สนับสนุนให้เกิดโรคบ่อยที่สุดในกลุ่มนี้เช่นกัน6

 

ความชุกของโรค IgAN ในประเทศไทย จากการศึกษาของโรงพยาบาลศิริราช พบว่า ผู้ป่วย 3,555 ราย ที่ได้รับการเจาะชิ้นเนื้อไตตั้งแต่ปี ค.ศ. 1982 ถึง 2005 พบ IgAN ร้อยละ 10.8 โดยเป็นรองแค่ Immunoglobulin M Nephropathy (IgMN) และโรคไตอักเสบจากลูปัส7 และข้อมูลจาก Thailand renal replacement (TRT) โดยในปี   พ.ศ. 2557 พบว่า IgAN เป็นสาเหตุอันดับที่ 1 ของโรคในกลุ่ม GN ในผู้ป่วยไตวายระยะสุดท้ายที่ต้องบำบัดทดแทนไต

 

พยาธิกเนิดโรค

ผู้ป่วย IgAN พบว่า มีระดับ immunoglobulin A subclass 1 (IgA1) ที่มีความผิดปกติบริเวณ hingeregion โดยมีการขาดไปของ galactose บริเวณตำแหน่ง O-glycans ทำให้มีส่วนที่เหลืออยู่ คือ N-acetylgalactosamine (GalNac) ซึ่งอาจมี sialic acid มาจับหรือไม่ก็ได้ เรียกว่า galactose deficiency IgA1 (Gd-IgA1) หลังจากนั้นร่างกายสร้าง Immunoglobulin G (IgG) ซึ่งจะเป็น specific glycan-antibody มาจับกับ epitope ที่อยู่บน GalNac รวมกันเป็น immune complex มาที่ส่วน glomerulus ของไต หลังจากนั้นกระตุ้น complement pathway อาจผ่านทาง alternative pathway หรือ mannose binding lectin pathway ทำให้เกิดการอักเสบ และได้รับอันตรายของ glomerulus8-10 (ดังรูปที่ 1)

รูปที่ 1 แสดงพยาธิกำเนิดโรค ร่างกายสร้าง Gd-IgA1 เพิ่มขึ้น หลังจากนั้นมีการสร้าง Anti-glycan IgG ที่ specific ต่อ epitope ของ GalNac มารวมกันเป็น immune complex แล้วไปสะสมที่ glomerulus มีการกระตุ้น complement pathway ทำให้เกิดการอักเสบ คำย่อ: Gd-IgA1, galactose deficiency immunoglobulin A subclass 1; GalNac,N-acetylgalactosamine; IgG, immunoglobulin G.

 

อาการและอาการแสดง

ผู้ป่วย IgAN มีอาการและอาการแสดงหลากหลาย ที่พบได้บ่อย ๆ คือ กลุ่มอาการของ asymptomatic hematuria11 และ chronic lonephritis (CGN) ผู้ป่วยที่มีอาการแสดงแบบ CGN จะมีไตวายเรื้อรัง ความดันโลหิตสูง ตรวจพบเม็ดเลือดแดงในปัสสาวะ และโปรตีนรั่วในปัสสาวะ ผู้ป่วยร้อยละ 10 – 15 จะมีปัสสาวะเป็นเลือดตามหลัง มีอาการติดเชื้อระบบทางเดินหายใจส่วนต้น 1 – 2 วัน (synpharyngitis) ผู้ป่วยส่วนน้อยมาด้วยอาการแสดงของ nephrotic syndrome และ rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN)

 

แนวทางการวินิจฉัย

มาตรฐานในการวินิจฉัยโรค คือ การตรวจทางพยาธิสภาพของชิ้นเนื้อไต อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยที่มีลักษณะของ GN ควรจะได้รับการตรวจทาง serology และอื่น ๆ เพื่อค้นหาสาเหตุ หรือโรคที่เกี่ยวข้องกับ GN ที่สงสัย ผู้ป่วย IgAN ส่วนใหญ่จะมีระดับ complement ที่ปกติ การตรวจทาง serology อื่น ๆ มักให้ผลลบ เช่น antinuclear antibody (ANA), anti-nutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)  เป็นต้น

 

ผลพยาธิชิ้นเนื้อไตเป็นหลักฐานสำคัญในการวินิจฉัยโรค (ดังรูปที่ 2) โดยการวินิจฉัยโรคที่สำคัญ คือ การตรวจ immunofluorescence (IF) หรือ immunohistochemistry (IHC) มีการย้อมติดของ IgA และอาจมีการติด complement 3 (C3) ได้แต่ต้องมีความเข้มที่น้อยกว่า IgA และไม่ควรย้อมติด C1q ลักษณะทางพยาธิวิทยาที่พบได้ คือ mesangial proliferation (M), endocapillary proliferation (E), glomerular segmental sclerosis (S), interstitial fibrosis/tubular atrophy (T) และ glomerular crescent (C)12 โดย C พบได้บ่อยใน IgAN โดยจะพบได้ร้อยละ 10 – 20 ของ glomeruli ทั้งหมด13 อย่างไรก็ตาม เราจะเรียกว่า crescentic IgAN เมื่อมี crescent มากกว่าร้อยละ 50 ของ glomeruli ทั้งหมดเท่านั้น ลักษณะทางพยาธิสภาพจะถูกแบ่งตาม Oxford classification14 ซึ่งล่าสุดในปี   พ.ศ. 2560 ได้มีการปรับปรุงโดยให้ความสนใจลักษณะทางพยาธิสภาพ 5 อย่างที่กล่าวมาข้างต้น เรียกว่า MEST-C15, 16 สำหรับการส่งชิ้นเนื้อตรวจ electron microscope พบว่า มี electron dense deposit บริเวณ mesangial area หรือ subendothelial  ของ capillary loop17

รูปที่ 2 แสดงภาพพยาธิวิทยาของ immunoglobulin A nephropathy ภาพซ้าย: บริเวณ mesangial area ภายใน glomerulus มี matrix และ mesangial cell เพิ่มขึ้น เรียกว่า mesangial proliferation ภาพขวา: ย้อม immunofluorescence ติด immunoglobulin A บริเวณ mesangial area ภาพโดย พญ. ชุติมา ชวานิสกุล

 

การวินิจฉัยแยกโรค

สาเหตุของ IgAN อาจแบ่งเป็น 3 กลุ่มเพื่อความง่ายต่อการสืบค้นต่อไป ได้แก่ primary IgAN, familial IgAN และ secondary/associated IgAN ซึ่งควรจะพยายามหาโรคที่เกี่ยวข้อง หรือน่าจะเป็นสาเหตุของ IgAN ได้แก่ โรคติดเชื้อ HIV โรค ankylosing spondylitis โรคตับแข็ง และโรค inflammatory bowel disease  เป็นต้น

 

การพยากรณ์โรค

ลักษณะทางคลินิกที่สำคัญ ที่ช่วยในการบอกว่าผู้ป่วยมีโอกาสเกิดไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายในอนาคต คือ ความดันโลหิตสูง โปรตีนในปัสสาวะ โดยเฉพาะถ้ามากกว่า 1 กรัมต่อวัน และภาวะไตเสื่อมเรื้อรังตั้งแต่ได้รับการวินิจฉัย17 ลักษณะทางพยาธิวิทยาก็สามารถบอกการพยากรณ์โรคได้ โดยส่วนที่สำคัญ ได้แก่ interstitial fibrosis/tubularatrophy, crescent, segmental sclerosis และ mesangial proliferation ตามลำดับ15

 

แนวทางการรักษา

คำแนะนำการรักษาที่จัดทำโดยสมาพันธ์  Kidney Disease: ImprovingGlobal Outcome (KDIGO) เพื่อใช้ในการรักษาโรคในกลุ่ม GN ได้มีการตีพิมพ์ ตั้งแต่ปี   พ.ศ. 2555 ซึ่งหลังจากนั้นได้มีการศึกษาเกี่ยวกับยากดภูมิต้านทานในผู้ป่วย IgAN ที่สำคัญหลายการศึกษา ดังนั้น ผู้นิพนธ์จะข้อสรุปแนวทางการรักษาตามลักษณะทางคลินิกของผู้ป่วย ดังนี้

  1. ผู้ป่วยมาด้วยกลุ่มอาการของ RPGN หรือเป็น crescentic IgAN ควรให้การรักษาตามแบบ ANCA associated glomerulonephritis โดยให้ยากดภูมิต้านทาน คือ corticosteroid และ cyclophosphamide
  2. ผู้ป่วยมาด้วยกลุ่มอาการ nephrotic syndrome ผลชิ้นเนื้อเข้าได้กับ IgAN with minimal change disease ให้การรักษาโดยการให้ corticosteroid เหมือนใน minimal change disease
  3. ผู้ป่วย primary IgAN ที่ไม่เข้ากับ 2 ข้อข้างต้น ให้การรักษาโดยวิธีประคับประคอง (conservative treatment) ก่อน 3 – 6 เดือน ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงว่าจะเกิดไตเสื่อมรวดเร็ว ได้แก่ มีโปรตีนในปัสสาวะมากกว่า 0.5 – 1 กรัมต่อวัน และมีความดันโลหิตสูง ซึ่งการรักษาที่สำคัญ คือ การให้ยาในกลุ่ม renin angiotensin aldosterone system inhibitor (RASi) โดยให้ความดันโลหิตต่ำกว่า 130/80 มม.ปรอท ถ้า conservative treatment 3 – 6 เดือนแล้วยังมีโปรตีนในปัสสาวะเกิน 1 กรัมต่อวัน ให้พิจารณาเรื่องการใช้ยากดภูมิต้านทาน

 

การรักษาแบบประคับประคอง (conservative treatment)

นอกจากการใช้ RASi ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงแล้ว การลดน้ำหนักในผู้ป่วยที่มีภาวะอ้วน การงดสูบบุหรี่ การลดรับประทานอาหารเค็ม โดยให้โซเดียมน้อยกว่า 2 – 3 กรัมต่อวัน การลดการบริโภคเนื้อแดงปริมาณมาก ให้กินโปรตีนวันละ 0.8 – 1 กรัมต่อน้ำหนักตัวเป็นกิโลกรัม งดยาที่อาจมีอันตรายต่อไต เป็นการรักษาที่สำคัญในผู้ป่วย IgAN จากการศึกษาเกี่ยวกับยากดภูมิต้านทานหลาย ๆ การศึกษา พบว่า การให้การรักษาแบบ conservative treatment ที่ดี (ช่วง run in period ของการศึกษาก่อนรับยากดภูมิต้านทาน) สามารถทำให้ปริมาณโปรตีนในปัสสาวะลดลงจนน้อยกว่า 0.5 – 1 กรัมต่อวันได้ถึงร้อยละ 30 – 5018, 19

 

การรักษาโดยใช้ยากดภูมิต้านทาน

ยากดภูมิต้านทานที่มีการศึกษามากที่สุดใน IgAN คือ ยาในกลุ่ม corticosteroid (CS) ซึ่งในปี  พ.ศ. 2555 ตามคำแนะนำของ KDIGO คือ แนะนำให้ใช้ corticosteroid เมื่อผู้ป่วยได้รับการรักษาแบบ conservative treatment 6 เดือน แล้วโปรตีนในปัสสาวะยังคงมากกว่า 1 กรัมต่อวัน และการทำงานของไต (estimated glomerular filtration rate; eGFR) ต้องมากกว่า 50 ml/ min/1.73m2

 

ภายในช่วง 5 ปีที่ผ่านมา มีการศึกษาที่สำคัญ 2 การศึกษาที่น่าสนใจ และน่าจะเปลี่ยนแนวทางการให้ยากดภูมิต้านทานในผู้ป่วย IgAN ได้แก่ Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy (STOP-IgAN)18 และ Effect of Oral Methylprednisolone on Clinical Outcomes in Patients With IgA Nephropathy (TESTING trial)19 จากการศึกษา STOP-IgAN พบว่า การให้ prednisolone (ถ้า eGFR ≥ 60 ml/min/1.73m2) หรือ prednisolone  ร่วมกับยากดภูมิอื่น (ถ้า Egfr 30 – 59 ml/min/1.73m2) สามารถลดปริมาณโปรตีนรั่วในปัสสาวะได้เท่านั้น แต่ไม่ชะลอการเสื่อมของไต และผู้ป่วยมีโอกาสเกิดเบาหวานสูงขึ้น น้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น รวมถึงมีการติดเชื้อที่มีแนวโน้มมากกว่ากลุ่มที่ไม่ได้ยากดภูมิต้านทาน นอกจากนั้น TESTING trial ต้องหยุดการศึกษาก่อนกำหนด เนื่องจากพบว่าการให้ methylprednisolone ชนิดรับประทาน เพิ่มการเกิดการติดเชื้อมากขึ้นกว่ากลุ่มที่ได้ยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยเพิ่มสูงขึ้นถึง 5 เท่า หลังจากยุติการศึกษาทีมผู้วิจัยได้วัดประสิทธิภาพของยา พบว่า ยาสามารถลดปริมาณโปรตีนในปัสสาวะได้ และชะลอการลดลงของ eGFRได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยยาลดการเกิดผลรวมของไตวาย, การที่ eGFR ลดลงร้อยละ 40 จากเดิม และการเสียชีวิตจากโรคไตได้ 3 เท่า เมื่อเทียบกับยาหลอก

 

จากที่กล่าวมาข้างต้น จะเห็นว่า CS สามารถลดโปรตีนรั่วในปัสสาวะ แต่การชะลอไตเสื่อมยังมีความขัดแย้งกันใน 2 การศึกษา โดยใน TESTING trial ส่วนใหญ่ร้อยละ 98 เป็นเชื้อชาติจีนซึ่งเป็นเอเชีย พบว่า สามารถชะลอไตเสื่อมได้ ซึ่งต่างจากการศึกษา STOP-IgAN อย่างไรก็ตาม ผลแทรกซ้อนจาก CS โดยเฉพาะเรื่องการติดเชื้อนั้นเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน ผู้นิพนธ์มีความเห็นว่าการพิจารณารักษาโดย CS แนะนำให้พิจารณาในหลายแง่มุม ได้แก่ สุขอนามัยของผู้ป่วย ความรุนแรงและเฉียบพลันของโรค โดยใช้ทั้งอาการทางคลินิกและลักษณะทางพยาธิวิทยาชิ้นเนื้อ การเลือกปรับขนาด CS ให้เหมาะสม และการป้องกันการติดเชื้อ ที่สำคัญที่สุด คือ การให้ผู้ป่วยได้รับทราบข้อมูล และได้ร่วมกันตัดสินใจก่อนการรักษา

 

เนื่องจาก systemic CS มีผลแทรกซ้อนหลายประการ การที่ IgA ส่วนหนึ่งจะถูกกระตุ้นและสร้างจาก inflammatory cell ใน payer’ s patch  ที่อยู่บริเวณ terminal ilium จึงมีการผลิตยา CS ที่ให้ไปออกฤทธิ์เฉพาะที่ตำแหน่งนั้นเรียกว่า targeted released formulation (Trf) – budesonide จากผลการศึกษาในกลุ่มประชากรที่ eGFR มากกว่า 45 ml/min/1.73m2 พบว่า สามารถลดปริมาณโปรตีนในปัสสาวะได้ และ eGFR คงที่เมื่อเทียบกับยาหลอกที่ eGFR ลดลงร้อยละ 10 จากค่าเริ่มต้นเทียบกับที่เก้าเดือนหลังได้รับยา 20 อย่างไรก็ตาม ยังเป็นเพียงการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 2 ซึ่งมีประชากรในการศึกษาน้อยสำหรับยากดภูมิต้านทานอื่น ๆ ได้แก่ cyclophosphamide, mycophenolicacid, azathioprine, calcineurin inhibitor และrituximab ยังไม่มีข้อมูลเชิงประจักษ์ว่าได้ประโยชน์ในการรักษา IgAN

 

บทสรุป

พันธุกรรมมีผลต่อการเกิดโรค IgAN โดยประชากรในภูมิภาคเอเชียมีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคสูงขึ้น และการดำเนินโรครุนแรงกว่าภูมิภาคอื่น ๆ โดยพันธุกรรมมีผลต่อการสร้าง IgA1 ที่ผิดปกติเกิดเป็น Gd-IgA1 ทำให้ร่างกายสร้าง IgG ไปจับกับ Gd-IgA1 เกิดเป็น immune complex ไปกระตุ้นการอักเสบผ่าน complement pathway ที่ glomerulus  การวินิจฉัยโรคที่สำคัญ คือ การส่งชิ้นเนื้อไตตรวจพบ IgA ย้อมติดที่ glomerulus นอกจากการดูพยาธิสภาพชิ้นเนื้อไตจะช่วยวินิจฉัยแล้ว ยังสามารถพยากรณ์การดำเนินโรค การรักษาด้วยการปรับการดำเนินชีวิต เช่น ลดน้ำหนัก ออกกำลังกาย งดสูบบุหรี่ ลดอาหารเค็ม และการให้ยาในกลุ่ม RASi ในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูง และมีโปรตีนในปัสสาวะ เป็นการรักษาที่สำคัญ สำหรับการรักษาโดยให้ยากดภูมิต้านทานนั้น ขณะนี้มีหลักฐาน พบว่า ยาในกลุ่ม CS ลดปริมาณโปรตีนในปัสสาวะได้ อาจจะชะลอการเสื่อมของไตในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อไตวายสูง อย่างไรก็ตาม เพิ่มโอกาสในการติดเชื้ออย่างชัดเจน ดังนั้น การเริ่มใช้ยา CS ควรให้ข้อมูลและตัดสินใจร่วมกันระหว่างแพทย์และผู้ป่วย สำหรับยาใหม่ที่น่าสนใจและควรติดตาม คือ Trf-budesonide ซึ่งอาจจะมีประโยชน์ในผู้ป่วย IgAN ระยะเริ่มต้น

 

 

เอกสารอ้างอิง

  1. McGrogan A, Franssen CF, de Vries CS. The incidence of primary glomerulonephritis worldwide: a systematic review of the literature.Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):414 – 30.
  2. Utsunomiya Y, Koda T, Kado T, Okada S, Hayashi A, Kanzaki S, et al. Incidence of pediatric IgA nephropathy. Pediatr Nephrol. 2003;18(6):511 – 5.
  3. Orta-Sibu N, Lopez M, Moriyon JC, Chavez JB. Renal diseases in children in Venezuela, South America. Pediatr Nephrol. 2002;17(7):566 – 9.
  4. Coppo R, Gianoglio B, Porcellini MG, Maringhini S. Frequency of renal diseases and clinical indications for renal biopsy in children (report of the Italian National Registry of Renal Biopsies in Children). Nephrol Dial Transplant. 1998;13(2):293 – 7.
  5. Sehic AM, Gaber LW, Roy S, 3rd, Miller PM, Kritchevsky SB, Wyatt RJ. Increased recognition of IgA nephropathy in African-American children.Pediatr Nephrol. 1997;11(4):435 – 7.
  6. Kiryluk K, Li Y, Sanna-Cherchi S, Rohanizadegan M, Suzuki H, Eitner F, et al. Geographic differences in genetic susceptibility to IgA nephropathy: GWAS replication study and geospatial risk analysis. PLoS Genet. 2012;8(6):e1002765.
  7. Parichatikanond P, Chawanasuntorapoj R, Shayakul C, Choensuchon B, Vasuvattakul S, Vareesangthip K, et al. An analysis of 3,555 cases of renal biopsy in Thailand. J Med Assoc Thai. 2006;89 Suppl 2:S106 – 11.
  8. Magistroni R, D’Agati VD, Appel GB, Kiryluk K. New developments in the genetics, pathogenesis, and therapy of IgA nephropathy. Kidney Int. 2015;88(5):974 – 89.
  9. Pillai U, Balabhadraputani K, Bhat Z. Immunoglobulin A nephropathy: a review of current literature on emerging pathophysiology. Am J Med Sci. 2014;347(3):249 – 53.
  10. Boyd JK, Cheung CK, Molyneux K, Feehally J, Barratt J. An update on the pathogenesis and treatment of IgA nephropathy. Kidney Int.2012;81(9):833 – 43.
  11. Riansuwan T, Kanjanabuch T, Lewsuwan S, Eiam-Ong S. Clinical characteristics and histopathological findings in 120 IgA nephropathy patients in Thailand. J Med Assoc Thai. 2006;89 Suppl 2:S163 – 7.
  12. Roberts IS. Pathology of IgA nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2014;10(8):445 – 54.
  13. Haas M, Verhave JC, Liu ZH, Alpers CE, Barratt J, Becker JU, et al. A Multicenter Study of the Predictive Value of Crescents in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017;28(2):691 – 701.
  14. Roberts IS, Cook HT, Troyanov S, Alpers CE, Amore A, Barratt J, et al. The Oxford classification of IgA nephropathy: pathology definitions, correlations, and reproducibility. Kidney Int. 2009;76(5):546 – 56.
  15. Lv J, Shi S, Xu D, Zhang H, Troyanov S, Cattran DC, et al. Evaluation of the Oxford Classification of IgA nephropathy: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2013;62(5):891 – 9.
  16. Trimarchi H, Barratt J, Cattran DC, Cook HT, Coppo R, Haas M, et al. Oxford Classification of IgA nephropathy 2016: an update from the IgA Nephropathy Classification Working Group. Kidney Int. 2017;91(5):1014 – 21.
  17. Wyatt RJ, Julian BA. IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2013;368(25):2402-14.18. Rauen T, Eitner F, Fitzner C, Sommerer C, Zeier M, Otte B, et al. Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy.N Engl J Med. 2015;373(23):2225 – 36.
  18. Lv J, Zhang H, Wong M, et al. Effect of oral methylprednisolone on clinical outcomes in patients with IgA nephropathy: The testing randomized clinical trial. JAMA. 2017;318(5):432 – 42.
  19. Fellstrom BC, Barratt J, Cook H, Coppo R, Feehally J, de Fijter JW, et al. Targeted-release budesonide versus placebo in patients with IgA nephropathy (NEFIGAN): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet. 2017;389(10084):2117 – 27.